当归多糖调控Keap1-Nrf2-ARE抗氧化通路延缓造血干细胞衰老的机制研究

Adult stem cell aging is the latest theory of human aging and the occurrence and development of age-related diseases. Therefore, it is very important to find ways to regulate the aging of stem cells. We have proved that the theory of qi and blood in TCM is closely related to the function of stem cells in more than 30 years. Angelica polysaccharide (ASP) is an important anti-aging component of traditional Chinese medicine Angelica sinensis, which can antagonize the damage of oxidized aging agent to HSCs and then regulate its senescence. But its molecular mechanism is unclear. New research has shown that Keap1-Nrf2-ARE antioxidant pathway plays a key role in regulating stem cell senescence. This study combined modern stem cell senescence theory with traditional Chinese medicine aging theory to construct HSCs model of senescence in vivo and in vitro. To explore the relationship between the regulation of Keap1-Nrf2-ARE antioxidation pathway by ASP and the delay of HSCs senescence. The new theory of stem cell senescence and the new mechanism of delaying HSCs senescence through the way of tonifying blood and invigorating qi will be explained in theory. In application, it provides experimental basis for regulating stem cell senescence by the effective component of traditional Chinese medicine; provides new ideas and new technology for stem cell senescence research technically; and provides a platform for promoting multidisciplinary cooperation and talent cultivation in discipline construction.

成体干细胞衰老是人体衰老和老年性疾病发生发展的最新学说，因此寻找调控干细胞衰老途径至关重要。我们30多年研究证明：中医气血理论与干细胞功能密切相关，当归多糖（ASP）是“补血益气”中药当归的重要抗衰老成分，它能拮抗氧化致衰剂对造血干细胞（HSCs）的损伤进而调控其衰老，但其分子机制不清楚。最新研究证明，Keap1-Nrf2-ARE抗氧化通路在调控干细胞衰老中起着关键性作用，推测ASP对该通路关键靶点有明确调控作用。本研究将现代干细胞衰老理论与传统中医衰老学说结合起来，通过构建HSCs体内外衰老模型，探讨ASP调控Keap1-Nrf2-ARE抗氧化通路与延缓HSCs衰老的关系。课题将在理论上阐释干细胞衰老新理论与通过补血益气途径延缓HSCs衰老新机制；在应用上为中药有效成分调控干细胞衰老提供实验依据；在技术上为干细胞衰老研究提供新思路与新技术；在学科建设上为促进多学科合作和人才培养提供平台。

探讨干细胞衰老机制对阐释人体衰老学说和防治老年性疾病至关重要。我们前期研究证明，当归多糖（ASP）是“补血、活血”中药当归的重要抗衰老成分，它能拮抗氧化致衰剂对造血干细胞（HSCs）损伤进而调控其衰老。Keap1-Nrf2-ARE抗氧化通路在调控干细胞衰老中起着关键性作用，推测ASP对该通路关键靶点起着重要调控作用。本研究将现代干细胞衰老理论与传统中医学衰老理论结合起来，通过构建HSCs体内外衰老模型，探讨ASP调控Keap1-Nrf2-ARE抗氧化通路与延缓HSCs衰老的关系。课题在理论上阐释了干细胞衰老新理论与通过“补血益气”途径延缓HSCs衰老新机制，为老年性造血功能障碍的防治提供了理论与实验依据。内容如下：1.按照传统中医学“气血”理论和现代干细胞衰老生物学理论构建衰老小鼠模型，研究HSCs衰老生物学与ASP对其衰老的调控(完成）；2.按照氧化应激损伤的现代细胞衰老学说, 建立HSCs 体外衰老模型，研究HSCs体外衰老生物学与ASP对其衰老的调控（完成）; 3.按照Keap1-Nrf2-ARE抗氧化信号通路理论，研究ASP对该通路重要靶点的调控与机制（完成）；4.按照干细胞移植理论，建立HSCs连续移植小鼠模型，研究ASP提高HSCs移植效应与调控Keap1-Nrf2-ARE信号通路靶点的关系（第三代移植正在进行中）。本项目严格按照国家自然科学基金委计划任务书执行，已经完成绝大部分实验研究内容，受到疫情影响，HSCs连续移植还有少部分工作正在进行，达到预期目标，证明了当归多糖通过调控Keap1-Nrf2-ARE抗氧化通路延缓造血干细胞衰老的新机制。本项目还完成部分计划外研究内容，如当归多糖对B淋巴细胞发生的调控机制、当归多糖拮抗致衰剂对脑衰老的保护作用、当归多糖对免疫器官和消化系统等的保护作用。并探讨了HSCs与骨髓间充质干细胞（BMMSC）衰老的动态生物学，造血微环境（HIM）对HSCs衰老的调控作用等，为后续探讨APS调控HSCs衰老机制奠定了基础。本研究取得了有价值的研究成果。目前资助课题已发表论著5篇（SCI 3篇，CSCD论文2篇），待总结成为的SCI论文3篇。