CD5+调节性B淋巴细胞在间质干细胞治疗慢性移植物抗宿主病中的作用机制

Chronic graft-vesus-host disease(GVHD) represents considerable morbidity and significant mortality after allogeneic hematopoietic stem cell transplantationis. Treatment with combinations of corticosteroids and a calcineurin inhibitoris far from satisfactory.We have reported mesenchymal stem cell might be a safe and effective salvage therapy for steroid-resistant chronic GVHD(Bone Marrow Transplant. 2010,45:1732). But the exact immune modulating mechanisms of MSCs for GVHD are still unknown. Based on the previous results, We will systematicly compare the Dynamic variation of lymphocyte subsets of cGVHD patients before and after infusion of MSC and focus on the role of CD5+ regulatory B lymphocytes on the MSC treatment for refractory chronic GvHD. We also try to explore the immune modulatory mechanism of MSC on affecting CD5+ B lymphocytes number and function.New data from these experiments , not only help to elucidate the cellular and molecular mechanisms of MSC therapy, but also shed new light on the treatment for other autoimmune diseases in the near future.

慢性移植物抗宿主病(chronic graft vesus host, cGvHD )是异基因造血干细胞移植后影响临床疗效和病人生存质量最主要的因素，目前常规的免疫抑制方案治疗效果不理想。课题组研究显示间质干细胞(mesenchymal stem cell, MSC)挽救性治疗cGvHD的安全性与有效性(Bone Marrow Transplant. 2010,45:1732),但其治疗机制尚不清楚。据此，本项目拟在前期工作基础上，系统比较MSC输注前后cGvHD病人淋巴细胞亚群变化、利用体内外模型重点关注CD5+调节性B淋巴细胞在MSC治疗cGvHD过程中的的变化特点与作用模式，探讨PGE2，IDO等途径在MSC影响CD5+B淋巴细胞数量与功能的机制。通过以上研究，不仅有助于阐明MSC治疗的细胞与分子机制，也为进一步利用其进行自身免疫病等的炎性疾病的治疗提供有力的证据。

本研究旨在探讨间质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)治疗慢性移植物抗宿主病（chronic graft versus host disease, cGVHD）的细胞与分子机制，通过系统临床免疫学研究，发现CD5+调节性B细胞、CD8+CD28-调节性T细胞以及CD27+记忆性B细胞等细胞亚群在MSCs治疗有效的cGVHD病人中的变化规律；并以CD5+调节性B细胞为切入点，发现MSCs通过促进增殖、减少凋亡、增加IL-10合成等方式增加了CD5+调节性B细胞的数量与功能，而吲哚胺-2,3-双加氧酶(indoleamine 2, 3- dioxygenase, IDO)通路在其中扮演了重要的角色；对CD5+调节性B细胞的亚群进一步深入分析，发现MSC特异增加一群尚未描述的CD5+CD23+CD43+调节性B细胞的数量与功能。为深入研究MSCs的免疫调节机理，模拟疾病微环境，利用RNA-seq获得MSC在不同炎症因子刺激下的表达谱数据，发现一系列参与MSC免疫调节新候选分子，并运用体内外模型成功验证TIMP-1、IGFBP7、GBP1在MSC免疫调节中的作用，为进一步阐明MSC免疫调节机制提供了坚实的基础。