抑郁症外周血中BDNF、CREB水平及其相关miRNAs的研究

抑郁症病因不明，遗传因素虽起着重要作用，但致病基因仍未明确。近来有观点认为，某些遗传变异体可能只是增加患病易感性，环境因素可能引起转录后水平调控的基因表达改变，从而导致个体发病。miRNAs是转录后水平调控基因表达的重要分子之一，存在于CNS中的miRNAs能作用于多个神经可塑性级联，在脑发育和结构可塑性中具有关键作用。有证据表明与突触可塑性相关的神经营养通路的异常，会导致心境、认知、神经植物功能等的调控环路发生异常，进而导致抑郁症的发生。本课题组聚焦于神经营养通路中的两个关键组件CREB和BDNF，拟对治疗前后抑郁症患者及健康对照者外周血中的相关miRNAs表达、以及BDNF、CREB和p-CREB蛋白水平进行检测，从而深入探讨miRNAs在抑郁症中的作用，寻找抑郁症的状态或素质性标志，为抑郁症的发病机制研究提供新的方向，为抑郁症的诊断和药物研发提供客观参考。

本研究聚焦于抑郁症的神经营养假说，从转录后水平和蛋白水平两个层面，对抑郁症患者外周血中神经营养相关的微小RNA（microRNAs，miRNAs）以及蛋白质水平进行研究。有证据表明，与突触可塑性相关的神经营养通路的异常，会导致心境、认知、神经植物功能等的调控环路发生异常，进而导致抑郁症的发生。miRNAs是转录后水平调控基因表达的重要分子之一，存在于中枢神经系统中的miRNAs能作用于多个神经可塑性级联，在脑发育和结构可塑性中具有关键作用。目前有关抑郁症中有关miRNA的研究仍尚少，本研究运用miRNA表达谱3.0芯片筛测出抑郁症患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）中的差异表达miRNAs，并正采用实时荧光定量RT-PCR技术在抗抑郁药治疗前后的抑郁症患者中对感兴趣的miRNAs表达水平进行验证研究，结果发现miR-374b-5p和miR-10a-5p尤为重要，而且我们前期关注的CREB1、BDNF基因可能为其靶基因。此外，在蛋白水平上，本研究采用ELISA法对抑郁症患者治疗前后血清中的血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF-2）、胰岛素样生长因子（IGF-1）和神经生长因子（NGF）4个神经营养因子水平进行了检测，结果发现未服药的抑郁症患者FGF-2、VEGF水平较健康对照者相比显著下降，经抗抑郁药治疗8周后FGF-2水平下降更为明显。综上所述，抑郁症患者外周血中存在着miRNAs和神经营养相关蛋白水平改变，可能在抑郁症的发生中起重要作用，也可能参与抗抑郁药的治疗机制。因此我们的研究可能为抑郁症的发病机制研究提供新的方向，并为抑郁症的诊断及药物研发提供客观参考。