脂肪因子adiponutrin在肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病发病机制中的作用

肥胖是2型糖尿病的高危因素，近年来我国肥胖和2型糖尿病的发病率不断上升严重威胁人体健康。目前对肥胖、2型糖尿病的发病机制尚不明确，现有研究显示胰岛素抵抗是其发病机制中的关键因素。adiponutrin是脂肪细胞合成的非分泌型蛋白，在脂肪细胞的甘油三酯合成中起到重要的调节作用，参与脂质的合成储存。最新研究提示adiponutrin肥胖和胰岛素敏感性相关，并且可能参与2型糖尿病肝脏脂肪沉积的病理机制。因此adiponutrin基因是一个肥胖、2型糖尿病的候选基因。本研究通过病例对照研究探讨adiponutrin基因SNPs与肥胖、2型糖尿病、及其相关表型之间的相关性；并且构建动物及细胞模型研究adiponutrin基因表达的调控机制，这对于我们进一步了解胰岛素抵抗、2型糖尿病的发病机制具有重要意义；有助于2型糖尿病及代谢综合征的治疗和预防，减轻这些高患病率疾病带来的巨大社会经济负担。

Adiponutrin（现称为PNPLA3）是在人肝脏和脂肪表达的一种非分泌性蛋白，其主要的生理功能主要是合成甘油三酯，因此该因子可能参与能量代谢性疾病如肥胖、2型糖尿病以及非酒精性脂肪肝等的发病机制。本项目通过病例对照研究分析PNPLA3基因多态性与中国人群超重、肥胖、2型糖尿病的相关性，并且构建动物及细胞模型探讨肝脏脂质合成关键转录因子SREBP-1c直接调控PNPLA3表达的分子机制及该机制是否参与胰岛素对PNPLA3的表达调节；是否参与胰岛素强化治疗改善肝脏脂肪沉积的机制等。研究结果发现：1、人SRE（-97/-88bp）对于维持PNPLA3启动子基础活性是必不可少的，且这个位点介导了SREBP-1c对人PNPLA3的转录调节；2、NFY motif也是SREBP-1c激活人PNPLA3所转录所必需的，SRE和NFY motif两者协同介导SREBP-1c对PNPLA3的转录激活作用；3、胰岛素增加肝脏PNPLA3表达，其机制是通过PI3K-SREBP-1c/NFY通路；4、早期胰岛素干预可通过adipoR-AMPK-SREBP-1c-PNPLA3通路减轻肝脏脂肪合成以及adipoR1-AMPK-ACC1-CPT1和adipoR2-PPAR-α通路增加脂肪酸氧化，从而减轻肝脏脂肪沉积和胰岛素抵抗；5、PNPLA3基因不是中国人主要的2型糖尿病易感基因。PNPLA3 SNP rs2072907分布具有性别差异，并可能增加中国男性胰岛素抵抗的风险。研究结果有助于阐明肝脏脂肪沉积的病理机制，对于我们进一步了解胰岛素抵抗、2型糖尿病的发病机制具有重要意义。