Sema4D在肥胖诱导的脂肪炎症和胰岛素抵抗中的作用和机制研究

Obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance play an important role in the pathogenesis of type 2 diabetes and cardiovascular diseases. Axonal guidance molecule Semaphorin 4D (Sema4D) is widely expressed on immune cells and participates in many inflammation-associated diseases. We recently found that the plasma level of soluble Sema4D is elevated in type 2 diabetes patients and that the expression of Sema4D is increased in the adipose tissue of C57/BL6 mice on high fat diet. The most convincing finding using genetic-engineering animal models was that Sema4D knockout improved insulin resistance and cytokine release in C57/BL6 on high fat diet. However, the cellular and molecular mechanisms by which Sema4D mediate adipose tissue inflammation and insulin resistance have not been clear. Therefore, in this proposal, we will study the cellular mechanism of Sema4D in mediating adipose tissue inflammation and insulin resistance, investigate the molecular mechanism of Sema4D and its receptors in mediating the interaction between immune cells and immune cells with adipocytes, and perform the experimental studies on the modulation of obesity-associated adipose tissue inflammation and insulin resistance. The data will potentially supply better approaches for prophylaxis, diagnosis and treatment of type 2 diabetes and cardiovascular diseases using Sema4D and its antibodies.

肥胖诱导的脂肪组织炎症及胰岛素抵抗在2型糖尿病乃至心血管疾病的发病过程中起重要作用。轴突导向分子Sema4D广泛表达于免疫细胞，并参与多种炎症相关疾病。我们最近发现Sema4D在2型糖尿病病人血浆中和高脂诱导的肥胖小鼠脂肪组织中的表达显著增加，更为重要的是我们利用模式动物证实了敲除Sema4D能够改善高脂饮食诱导的炎症因子分泌和脂肪组织胰岛素抵抗，但Sema4D如何介导肥胖诱导的脂肪组织炎症及胰岛素抵抗尚不清楚。本项目将研究Sema4D促进肥胖诱导的脂肪炎症的细胞特性，探明Sema4D及其受体介导脂肪组织炎症反应中细胞之间相互作用的分子机制，尝试利用可溶性Sema4D及其抗体对脂肪炎症和胰岛素抵抗进行实验性干预研究。研究成果可为预防、诊断和治疗肥胖相关疾病包括2型糖尿病、心血管疾病等提供重要的理论依据。

随着人们生活水平的提高，肥胖、脂肪肝及其诱导的代谢综合征已成为威胁世界各国特别是我国人民健康的重要疾病。肥胖往往伴随着脂肪合成的增加和脂肪、肝脏组织炎症的发生，并导致随后的组织和器官的胰岛素抵抗及2型糖尿病，近些年，有许多新的调控肥胖和代谢综合征发生发展的因子被发现。Semaphorin家族是轴突导向分子家族的一个成员，在神经细胞、免疫细胞等表面均有表达，参与神经、血管的发育及各种免疫相关疾病。.Sema4D是一个I型跨膜蛋白，首先被发现表达于免疫细胞表面，参与骨重吸收、肿瘤血管新生和多种免疫相关疾病。但对于其在肥胖和脂肪炎症中的作用尚未有人报道，本研究采用基因工程敲除小鼠和60%高脂模型研究表明Sema4D敲除促进高脂诱导的肥胖和脂肪组织炎症，与对照组相比，Sema4D-/-组小鼠脂肪组织中浸润的巨噬细胞和T细胞数目显著增加，Q-PCR结果显示M1和M2型巨噬细胞均显著增加。进一步研究表明Sema4D敲除促进高脂诱导的脂肪肝，肝脏的体积、重量及三酯酰甘油的含量与对照组相比均显著增加；同时敲除组小鼠脾脏重量也显著增加；Sema4D敲除也加重了高脂诱导的普通糖耐受性降低和胰岛素抵抗。.Sema7A是Semaphorin家族的另一个重要成员，Sema7A是GPI锚定蛋白，在神经系统、内皮细胞、肝脏和脂肪细胞均有表达，我们采用Sema7a基因敲除小鼠和高脂饮食模型研究表明Sema7A敲除显著促进高脂诱导的肥胖和脂肪肝，并加重高脂诱导的胰岛素抵抗。流式细胞分析表明Sema7A敲除小鼠脂肪组织中免疫细胞包括巨噬细胞和T细胞等的浸润显著增加，并且M1型巨噬细胞的百分比也显著增加，Q-PCR结果也验证了这一结论。同时Q-PCR结果也表明Sema7a敲除促进脂肪组织和肝脏组织的脂肪合成。.我们的研究结果表明Sema4D和Sema7A均参与高脂诱导的肥胖和脂肪肝的进程，并影响高脂诱导的炎症细胞浸润及脂肪合成。研究结果为深入研究肥胖的机制，为肥胖及相关疾病的诊断和治疗提供了新的靶点。