氢分子改善代谢综合征所致高密度脂蛋白功能损害的分子机制

Deficient HDL biological function may act as one of major risk factors to accelerate atherosclerosis in patients with metabolism syndrome . Therapeutic normalization of attenuated antiatherogenic HDL function in quality of HDL particles is the target of innovative pharmacological approaches. Hydrogen (H2) has selective antioxidant and anti-inflammatory properties, the increasingly prominent position in medicine. Our published results showed that H2-rich water treatment significant improved HDL function including -inflammatory properties in patients with metabolic syndrome. But the underlying mechanism remains unknown. So we suppose H2 would regulate metabolic syndrome-injured HDL component and enhance HDL anti- atherosclerosis function. The project would adopt high performance liquid chromatography，isotope labeling and molecular biological techniques. In the study, we want to explore the component and function changes of HDL particle in subjects with metabolic syndrome after supplementation with H2-rich water, and observe the changes of HDL function with cholesterol efflux, anti-oxidant, and anti-inflammation in vitro. In order to further understand molecular mechanism we explore the changes of the related tissues, cells, organelles and receptor molecules in the pathway of reverse cholesterol transport in rat model with metabolic syndrome. The project will provide solid scientific data of the novel method to treat atherosclerotic cardiovascular and cerebro-vascular diseases.

高密度脂蛋白（HDL）生物学功能损害是代谢综合征人群易发动脉粥样硬化（AS）主要危险因素之一。故功能损害HDL的恢复治疗成为研究热点和难点。我们前期发表的论文首次证明，氢分子(H2)作为新型选择性抗氧化剂，可改善代谢综合征患者功能损害HDL抗AS生物学活性。但H2这种保护作用机制尚不清楚。我们假设H2可能通过改变HDL复杂构成成分和其活性作用微环境来改善代谢综合征所致HDL功能损害状态。拟采用高分辨高效液相色谱、同位素标记、分子生物学等技术，观察代谢综合征人群给予H2后HDL颗粒内某些脂质、蛋白和核酸成分的变化，并在体外探讨成分改变HDL颗粒是否影响其胆固醇逆向转运、抗氧化和抗炎功能；在动物实验给与H2后，探讨HDL在胆固醇逆向转运中的相关组织、细胞、亚细胞结构（线粒体和内质网）的氧化应激和脂质沉积状态以及膜结构和受体蛋白表达变化。期待本项目为AS性心脑血管疾病的防治新方法提供科学依据。

本项目提出氢分子改善脂蛋白功能和构成成分的作用可能与改善脂蛋白代谢重要器官组织细胞功能有关。该项目的开展有利于发现新型血脂调节药物和发展多靶点慢性代谢性疾病康复模式。通过氢分子干预糖脂代谢异常动物模型、干预疾病人群试验和体外分子机制实验等三部分的研究内容，得出如下研究结果：.（一）吸入氢气可以明确改善HDL结构和功能、相关酶活性、以及血浆和肝脏的磷脂氧化程度，其中HDL相关酶活性的改善是首次发现。（二）吸入氢气可缓解代谢综合征体重指数、腹部脂肪指数和肝脏指数，氢气可降低高脂饲喂所致一脂质合成相关基因表达升高。（三）采用自制氢气供应装置和建立氢气在体代谢动力学检测体系，发现在同一器官中的氢气饱和浓度随吸入氢气浓度的升高而增加；不同器官饱和浓度及饱和时间有一定差异；在外周脂肪组织及腿部肌肉组织中氢气饱和时间最长，在血流丰富的脾脏、肝脏、肾脏等组织氢气饱和时间短；在脑部组织中氢气达到的浓度最高；这些结果为深入研究氢气生物学效应提供了基础数据支撑。（四）发现氢分子可降低代谢综合征大鼠血浆磷脂的氧化，但未发现氢分子体外干预可直接改变磷脂氧化，提示氢分子缓解氧化可能是间接作用，如对生物酶活性的作用。（五）生物信息学研究发现氢气缓解由高脂饮食和肝损伤诱导的脂质代谢异常的一些差异基因改变，为深入研究提供了基础数据。（六）人群试验结果验证了氢分子对脂蛋白颗粒代谢大分子和血管的保护作用。本项目的深入和拓展研究可为解决慢性代谢性疾病状态下，长期进行有效干预但难以避免副作用和有害作用的医学难题，提供可靠可行的使用手段。.本项目发表研究论文14篇，包含SCI收录杂志发表7篇和国家级核心期刊发表3篇；在全国学术会议上发表研究论文10篇以上；编写一部专著；获得一项奖励；获得专利授权3项；参加3个团体标准的制定；发起并成立一个全国性的学会组织；培养研究生9名。