高密度脂蛋白构成成分调控脂肪细胞腺苷酸激活蛋白激酶的分子机制

我们前期研究发现高密度脂蛋白（HDL）保护血管主要活性成分载脂蛋白AI和磷酸鞘氨醇1（S1P）的细胞表面受体皆存在于脂肪组织；而与HDL代谢密切相关的磷脂转运蛋白(PLTP) 亦在脂肪组织高表达。但迄今HDL的上述成分对脂肪细胞代谢的生理作用知之甚少。我们通过体外实验发现载脂蛋白AI和S1P皆可活化脂肪细胞腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）；体内实验则发现HDL水平剧烈下降的PLTP缺陷小鼠给予高脂食物后其脂肪组织AMPK磷酸化明显增强，而先前我们临床资料已经显示PLTP活性在肥胖者中升高、减肥后则下降。据此我们提出假说，HDL可能通过其主要活性成分的多个受体途径协调激活AMPK活性，并参与脂肪细胞能量代谢。本项目将使用多种相关基因转移或沉默的小鼠和细胞模型，并结合基因表达调控技术，确定HDL具体构成成分对脂肪细胞AMPK调控的受体途径、作用部位和信号转导分子机制。期待为肥胖防治提供新的靶点。

我们前期研究发现与高密度脂蛋白（HDL）代谢密切相关的胆固醇酯转运蛋白（CETP）和磷脂转运蛋白主要在脂肪组织表达；而HDL保护血管的主要活性成分载脂蛋白AI和磷酸鞘氨醇1的细胞表面受体亦在脂肪组织存在高表达。但迄今关于这些HDL功能相关物质在该细胞表达的生理作用知之甚少。我们最近实验发现载脂蛋白模拟肽和S1P皆可激活脂肪细胞能量感受器（AMPK），从而减少脂肪组织生成；我们在人CETP脂肪细胞特异转基因鼠体内观察到由该细胞分泌的CETP可明显减少该细胞胆固醇和甘油三酯含量；多个临床资料显示PLTP活性在肥胖者中升高减肥后下降。因此我们提出假说，HDL极有可能通过其主要活性成分的受体途径参与甚至调控脂肪细胞能量代谢活动。基于此，本项目利用基因改造小鼠和细胞模型，探索了HDL调控脂肪细胞代谢的分子基础。结果显示，PLTP敲除能改善高脂饮食诱导的胰岛素耐受并增加外周器官（骨骼肌、肝脏、脂肪组织）葡萄糖利用途径重要靶点基因的活化，其机制与PLTP改变细胞膜脂筏区域脂质的分布有关。其次，本研究利用3T3-L1成熟脂肪细胞模型，证实了HDL在脂肪细胞脂肪因子分泌中的保护作用与其抑制内质网应激途径有关，为炎症性肥胖治疗提供了实验依据。