高密度脂蛋白异常修饰在急性呼吸窘迫综合征发病中对血管内皮细胞功能修复影响的分子机制研究

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) has a high mortality rate with limited treatment options, and research has shown that the injury of pulmonary vascular endothelial cell may be related with high density lipoprotein (HDL) of abnormal modification in the signaling pathway of PI3K, Akt, MAPK, Rac1 and so on. The previous studies found that HDL in patient with ARDS will inhibit the function of endothelial cell in migration, proliferation and the ApoA1 is a major protein in HDL. Therefore, we propose the hypothesis: the modified apoA-I changes migration of pulmonary vascular endothelial cells, proliferation and the formation of filopodia by interfering with signaling pathways of MAPK/Rac1 to ative NF-κB. What's more, it increased endothelial cell permeability, which causing pulmonary edema. Then the edema can lead to ARDS. We will use Proteomics metabolomics and cell experiments in function, which study the effects on endothelial cells and the special sites of modification in ApoA1.We will establish the animal models of ARDS to reveal the function of HDL. In the end, we plan to provide new ideas for treatment in ARDS.

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的死亡率居高不下，现有研究表明ARDS的发病可能与高密度脂蛋白(HDL)异常修饰后引起肺血管内皮的损伤有关，但具体机制不明。我们前期研究发现：ARDS患者的HDL对于人脐静脉内皮细胞的迁移、增殖能力有明显的抑制作用。因此我们通过质谱技术分析ARDS患者的HDL及其重要成分apoA-I的异常修饰位点；通过细胞迁移、增殖、信号通路抑制剂对比实验验证HDL/apoA-I的异常修饰位点会干预MAPK/Rac1信号通路使NF-κB激活，调控肺血管内皮细胞的迁移、增殖及伪足形成；给ARDS实验动物模型注射异常修饰的HDL/apoA-I，观察肺血管对于小分子物质的透过能力，来研究异常修饰的HDL/apoA-I对肺血管通透性的影响。我们的研究在分子水平上进一步揭示HDL/apoA-I的异常修饰在ARDS发病中的作用机制，为ARDS发病机制的研究及治疗提供新思路及靶点。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）发病率高，死亡率也居高不下，其75%的致病因素是脓毒症，肺微血管内皮细胞在ARDS的发病中起重要作用。高密度脂蛋白（HDL）具有中和内毒素、抗炎、抗氧化等功能，虽然HDL在炎症性疾病中具有重要的保护作用，但在脓毒症-ARDS病程中，关于HDL的组成和功能的研究尚需进一步开展。为了探讨脓毒症患者HDL的数量和质量变化以及这种变化对ARDS发生发展的影响，我们通过体内和体外实验分析了88例脓毒症-ARDS患者和102例正常人的HDL，发现脓毒症-ARDS患者血浆HDL-C及关键HDL相关载脂蛋白的水平明显下降；脓毒症-ARDS患者HDL中关键载脂蛋白和SAA的水平明显改变。通过模拟脓毒症-ARDS临床发病过程的小鼠模型，我们进一步指出HDL的缺乏和脓毒症-ARDS患者HDL（A-HDL）的干预均可加重脓毒症-ARDS小鼠的病情；然而，A-HDL加重的ARDS并不伴随LPS的升高，提示A-HDL发生重塑且功能改变。HDL数量和质量变化的这种有害影响与肺血管内皮细胞（ECs）功能失调有关，我们利用细胞实验进一步证实了A-HDL对肺ECs的直接影响，包括黏附分子和促炎因子的表达增加，连接蛋白的表达减少，细胞增殖和迁移受抑。综上所述，我们的研究结果表明，脓毒症可引起HDL数量和质量的变化，通过导致肺血管内皮细胞功能失调，使肺易于发生ARDS。首先，这些结果进一步揭示了在急性全身炎症疾病中，除apoA-I修饰外，HDL重塑在调节肺泡炎症中起关键作用。我们的研究进一步揭示了HDL在ARDS发病中的作用机制，为ARDS发病机制的研究和治疗提供了新的思路和靶点。