AMPK/自噬通路在骨髓间充质干细胞心肌保护中的作用及机制研究

Myocardial infarction is a major disease hazard to human health, and how to promote myocardial tissue repair and functional reconstruction after myocardial infarction is a key scientific issue in the field of cardiovascular research. Recent researches showed that transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells (MSCs) reduced cardiomyocyte apoptosis in infarct border zone and increased myocardial viability, but the molecular mechanism is still unknown. Autophagy plays an important role in the regulation of apoptosis, our preliminary study also showed that the transplantation of MSCs after myocardial infarction promoted myocardial autophagy by increasing LC3 protein expression, suggesting the important role of autophagy in MSCs against myocardial infarction. Therefore, based on our previous work, this project will evaluate the effect of MSCs on autophagy after myocardial infarction and confirm the myocardial protection of MSCs transplantation after myocardial infarction is through autophagy pathway by using transgenic animal and gene knock-out animal. The launching of this project is to clarify a new mechanism for the MSCs transplantation in treatment of myocardial infarction and provide new ideas and potential intervention targets for myocardial tissue repair.

心肌梗死是危害人类健康的重大疾病，如何促进心肌梗死后心肌组织修复和功能重建是心血管领域的重大科学问题。研究表明骨髓间充质干细胞（MSCs）移植能减少梗死周边区心肌细胞的凋亡、增加存活心肌，是心肌组织修复和功能重建的有效手段，但其分子生物机制尚未完全揭示。自噬对细胞的凋亡具有重要的调控作用，本项目前期研究发现MSCs移植能提高心肌梗死后心肌自噬标记蛋白LC3的表达，提示自噬在MSCs保护心肌细胞中具有重要作用。因此，本项目旨在前期工作基础上，利用转基因动物及基因敲除动物模型，通过体内体外实验评价MSCs对于心肌组织自噬水平的影响及机制，深入探讨自噬通路在MSCs保护心肌细胞及改善心脏功能中的作用和机制，从新的角度阐明MSCs修复梗死心肌的分子机制，为干细胞移植治疗心肌梗死提供新的理论依据，对心肌梗死后心肌组织修复和功能重建提供新的思路和潜在的干预靶点。

骨髓间充质干细胞（MSCs）移植具有心肌保护作用主要通过旁分泌的机制影响缺血的心脏。在本研究中，我们使用小鼠心肌梗死（MI）模型来研究骨髓间充质干细胞是如何调节心梗后心脏的自噬水平以保护受损的心肌。我们发现了骨髓间充质干细胞移植后可以减少心肌细胞凋亡，从而改善心脏重构影响心脏功能，这与其降低心梗后心脏过度的自噬流密切相关。在体外骨髓间充质干细胞与心肌细胞在缺氧缺血清条件下共培养时，我们发现心肌细胞的自噬流减少伴随着细胞死亡的减少。通过体内外实验，我们最终发现骨髓间充质干细胞分泌的外泌体能够保护心梗后心脏主要通过外泌体中的mir-125b-5p介导的心脏p53/Bnip3自噬相关信号通路。这些研究结果从新的角度阐明MSCs修复梗死心肌的分子机制，为干细胞移植治疗心肌梗死提供新的理论依据，对心肌梗死后心肌组织修复和功能重建提供新的思路和潜在的干预靶点。