局部RAS对骨髓间充质干细胞心肌保护作用的影响与机制

干细胞移植是本世纪发展最快的改善心肌重构的重要手段之一。改善微环境、对干细胞进行预处理是提高干细胞缺血心肌微环境适应能力、降低干细胞移植后早期死亡率、促进旁分泌并提高其心肌保护潜能的重要措施。肾素-血管紧张素系统（RAS）是移植干细胞微环境中的重要组分，抑制RAS已被证明可增强干细胞移植的疗效。但RAS也具有明显的提高细胞生存和促血管再生能力，恰当地激发这种能力有可能增强干细胞适应缺氧心肌微环境，增强心肌保护作用。本项目提出和验证以下假说：（1）调节局部肾素-血管紧张素系统（RAS）可影响骨髓间充质干细胞（MSCs）的细胞活性和旁分泌能力；（2）血管紧张素Ⅱ预处理可促进MSCs的增殖、分化和代谢，加强MSCs的耐缺氧存活能力和旁分泌能力，提高保护心肌细胞抗缺氧损伤作用的潜能。本项目的实施将明晰局部RAS对移植干细胞功能的影响与相关机制，为药理预适应辅助干细胞移植提供有价值的新思路和新靶点。

干细胞移植是本世纪发展最快的改善心肌重构的重要手段之一。改善微环境、对干细胞进行预处理是提高干细胞缺血心肌微环境适应能力、降低干细胞移植后早期死亡率、促进旁分泌并提高其心肌保护潜能的重要措施。肾素-血管紧张素系统（RAS）是移植干细胞微环境中的重要组分，抑制RAS已被证明可增强干细胞移植的疗效。但RAS也具有明显的提高细胞生存和促血管再生能力，恰当地激发这种能力有可能增强干细胞适应缺氧心肌微环境，增强心肌保护作用。本项目研究有如下发现：（1）缺氧使骨髓间充质干细胞自身的RAS表达增强。局部RAS参与调节干细胞的生存能力和耐缺氧能力，也参与调节干细胞的旁分泌能力。干细胞自身RAS的上述调控作用受PI3K-AKT和MEK-ERK通路的介导。（2）AngⅡ预处理可通过AT1受体促进培养的骨髓间充质干细胞（MSCs）增殖，减少缺氧损伤所致的MSCs的凋亡，这一作用在一定范围内具有时间依赖和浓度依赖性。阻断AT1受体、抑制Akt和ERK1/2的磷酸化均可取消或明显减弱上述作用。（3）Ang II预处理MSCs通过旁分泌作用增强干细胞的保护能力，使心肌细胞耐缺氧能力和心肌组织抗心肌缺血和修复能力得到增强。（4）血管紧张素转化酶（ACE）介导了Ang II刺激的干细胞VEGF高表达， 这一过程涉及HIF-1α和STAT3的活化，这一通路存在正反馈调节。我们的研究结果进一步明晰了局部RAS对移植干细胞功能的影响与相关机制，为药理预适应辅助干细胞移植提供了有价值的新思路和新靶点。