AT2受体及偶联信号通路介导骨髓干细胞迁移和旁分泌效应的作用及机制研究

骨髓干细胞（BMSCs）移植修复梗死心肌已成为研究的热点，如何提高干细胞移植疗效是关键问题。BMSCs迁移到受损组织是修复组织至关重要的第一步，旁分泌能力是干细胞修复组织的主要作用之一。因此增强BMSCs的迁移和旁分泌作用是提高移植疗效的关键。我们的研究表明心肌梗死后梗死局部和骨髓中血管紧张素II（AngII）的2型受体（AT2）阳性细胞明显增加，体内注射AT2激动剂可明显降低心肌细胞凋亡；另外，我们的初步结果显示体外激活AT2可促进BMSCs的迁移能力，因此，我们推测AT2在BMSCs迁移和旁分泌中起重要作用。本项目拟采用knockout小鼠、shRNA、质谱分析等方法深入研究AT2对BMSCs迁移和旁分泌能力的调控作用及机制，并探索体外ARB+AngII预处理及AT2+的BMSCs移植修复心肌梗死的疗效，从新的角度揭示干细胞迁移和旁分泌的机制，为提高移植疗效提供新的方法和更理想的细胞。

背景：干细胞移植治疗被认为是治疗心血管疾病有前景的技术手段之一，但大量研究证实，干细胞移植为心血管疾病所带来的获益是轻中度的。主要原因包括干细胞向心肌方向分化能力较弱，干细胞定向迁移至心肌病变部位数量较少，心肌梗死后局部恶劣的心肌微环境严重损坏了移植干细胞的存活和功能的正常发挥。因此，如何克服上述几点原因，提高干细胞移植的疗效是该领域的研究热点之一。在本项目中，我们发现了一种提高骨髓单个核细胞移植治疗心肌梗死疗效的新方法，即血管紧张素2型受体激活预处理法。..主要研究内容及重要结果：急性心肌梗死能够导致大鼠骨髓单个核细胞血管紧张素2型受体高表达。体外通过血管紧张素II与血管紧张素1型受体拮抗剂缬沙坦联合预处理或血管紧张素2型受体特异性激动剂CGP42112A预处理可诱导骨髓单个核细胞ERK活化，内皮一氧化氮合酶表达增加以及一氧化氮释放增多，最终导致骨髓单个核细胞心肌保护能力及迁移能力增强。体内经心肌途径或经尾静脉途径移植血管紧张素2型受体预激活的骨髓单个核细胞均可显著增加迁移至缺血心肌处的移植细胞数量。此外，体内经心肌途径移植血管紧张素2型受体激活预处理的骨髓单个核细胞可减少心梗后3天心肌细胞凋亡，减轻心肌组织炎症反应。心梗28天后，相比DMEM及未经预处理骨髓单个核细胞移植组，血管紧张素2型受体预激活骨髓单个核细胞移植组大鼠心脏梗死周边区血管密度增加，心功能改善显著，心脏重构明显减轻。..科学意义：我们的研究表明血管紧张素2型受体激活预处理可提高骨髓单个核细胞移植治疗心肌梗死的疗效，这可以为今后干细胞移植疗法更为有效地向临床应用转化提供新的参考