脂肪细胞内质网应激在高同型半胱氨酸血症致胰岛素抵抗中的作用

高同型半胱氨酸（Hcy）血症可导致胰岛素抵抗的发生，但其机理尚不明确。内质网应激（ERS）可导致胰岛素抵抗，而Hcy可对蛋白质进行修饰，造成蛋白质原有结构的破坏，引起错误折叠蛋白在内质网的聚集，最终可能引起ERS。申请者前期工作显示，脂肪组织为Hcy的主要作用靶点。因此提出如下假说：Hcy可能通过对细胞膜或细胞内特定靶蛋白分子进行翻译后修饰，促使脂肪细胞发生ERS，损害胰岛素信号转导途径，诱发胰岛素抵抗。本课题拟以高Hcy血症小鼠为模型，以脂肪细胞为中心，将离体与在体实验研究紧密结合，从ERS角度，重点研究高Hcy引起脂肪细胞内质网应激可能的分子机制及相应的结构学基础，明确ERS在Hcy致脂肪细胞胰岛素抵抗发生中的决定性作用，从而为阐明高Hcy血症致胰岛素抵抗发生的机制并为今后筛选干预胰岛素敏感性的药物提供新思路。

2型糖尿病是一种以胰岛素抵抗为主要特征的慢性炎症性代谢性疾病。内质网应激在2型糖尿病的发病过程中有非常重要的作用。我们已经报道高同型半胱氨酸血症（HHcy）可以诱导脂肪组织胰岛素抵抗。这个项目中，我们验证了HHcy诱导内质网应激，随后促进胰岛素抵抗发生的机制。在体和离体实验中，我们发现HHcy直接引起脂肪细胞胰岛素抵抗。脂肪组织中，各种内质网应激标志物被HHcy所激活。HHcy还激活脂肪组织内质网应激的下游c-JNK通路，继而促进AKT激活，最终促进胰岛素抵抗的发生。研究结果还表明JNK激活c-jun和p65，从而启动炎症细胞因子的转录。另外，Hcy促进巨噬细胞浸润到脂肪组织并发生胰岛素抵抗。化学合成分子伴侣PBA和TUDCA能够翻转Hcy诱导的炎症而增加胰岛素刺激的葡萄糖摄取和AKT的激活。GPR120能够翻转Hcy诱导的JNK的激活并抑制炎症，但不影响内质网应激。因此，HHcy诱导内质网应激抑制胰岛素敏感性；激活JNK而促进炎症细胞因子的分泌；促进巨噬细胞向脂肪组织浸润。这些研究揭示了HHcy诱导胰岛素抵抗的病理新机制。