B淋巴细胞分泌致病性抗体在HHcy引起早期脂肪组织胰岛素抵抗发病中的作用

Our previous studies revealed that HHcy initiates adipose inflammation and insulin resistance. The recent results further showed that Hcy promotes LPC generation in adipocytes, induces inflammation in macrophages and increases the secretion of anti-phospholipid antibody in B cells. Therefore, we hypothesized that adipocyte-derived LPC promotes anti-phospholipid antibody generation in B cells, which is involved in the HHcy-induced adipose inflammation and insulin resistance. In the project, the B cell-null mice and lipidomics will be employed to clarify 1. The involvement of anti-phospholipid antibody in the Hcy-induced insulin resistance; 2. Whether adipocyte-derived LPC mediates anti-phospholipid antibody secretion in B cells; 3. The improving effect of inhibiting antibody secretion on the Hcy-induced insulin resistance. The project will provide new strategy against metabolic disorders.

课题组之前的研究发现高同型半胱氨酸血症（HHcy）可引起脂肪组织炎症与胰岛素抵抗。我们近期结果表明Hcy能促进脂肪细胞产生溶血磷脂酰胆碱（LPC），诱导巨噬细胞炎症并促进B淋巴细胞产生抗磷脂抗体。据此我们提出如下假说，脂肪细胞来源的LPC通过促进B淋巴细胞产生抗磷脂抗体，进而促进脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。本项目拟利用B淋巴细胞特异敲除小鼠，B淋巴细胞移植回输小鼠结合脂质组学等新技术重点研究：1. B细胞分泌的抗磷脂抗体是否参与HHcy诱导的脂肪组织胰岛素抵抗；2. 通过细胞共培养实验，研究Hcy引起脂肪细胞源的LPC释放是否引起B淋巴细胞分泌抗磷脂抗体；3. 明确在体干预B细胞分泌抗磷脂抗体能否改善Hcy诱导的脂肪组织胰岛素抵抗。本项目将为代谢相关疾病提供新的干预新策略。

我们之前的研究发现高同型半胱氨酸血症（HHcy）可引起脂肪组织炎症与胰岛素抵抗，特别是我们首先报道了Hcy能促进脂肪细胞产生溶血磷脂酰胆碱(LPC),诱导巨噬细胞和B细胞炎症及后者产生抗磷脂抗体增多。因此本项目重点研究B淋巴细胞过度分泌抗磷脂抗体的免疫微环境中脂肪组织的作用；该抗体对脂肪组织的影响；以在体如何干预B淋巴细胞过度分泌病理性抗体而对HHcy引起的组织损伤的改善作用。结果发现：1. HHcy引起B淋巴细胞产生抗磷脂β2糖蛋白1抗体促进高脂并发症动脉粥样硬化和动脉瘤血管炎症的发病；而应用降低甘油三酯的非诺贝特有明显改善作用，发现其机制是促线粒体脂质氧化分解的代谢性核受体PPAR-alpha激动剂，有效减少上述B淋巴细胞的磷脂和脂肪酸蓄积及其特异的抗磷脂抗体分泌。为Hcy刺激自身免疫炎症损伤的抗炎治疗提供了重要的脂质代谢调控新思路； 2. HHcy的肾性高血压时B细胞产生的抗磷脂抗体引起肾小球内皮细胞脂质代谢紊乱，氧化膜磷脂增加和铁死亡，从而加速肾损害。如果分别应用B淋巴细胞CD20单克隆抗体清除B细胞或者铁死亡抑制剂Fer-1均明显改善HHcy肾性高血压肾损害的发生和发展；3. 高脂环境是代谢性疾病免疫细胞功能失常发病的关键； 4. HHcy还直接引起部分B细胞高表达II类主要组织相容性复合体II（MHCII）的抗原呈递B细胞亚群增加，从而增强对CD4+ T细胞的激活抗原呈递新功能，其机制是Hcy上调B细胞核内激酶PKM2-CREB1-CIITA调控轴所起的作用。这些研究成果为理解HHcy致血管炎症特异性，以及其加速动脉粥样硬化发病需要高脂为背景提供了直接证据和潜在干预新靶点。这些成果为临床开发检测抗磷脂抗体作为HHcy的代谢性疾病作为新预警靶标提供了新策略，也为干预相关膜磷脂代谢异常提供了新思路。相关成果发表5篇Q1区SCI文章和中文综述3篇，并参与获得国内专利一项，还培养了5位博士研究生。