高同型半胱氨酸血症通过调节巨噬细胞亚群而促进脂肪组织胰岛素抵抗-多囊卵巢综合征患者并发症的机制研究

Hyperhomocysteinmia (HHcy) plays an important role in the insulin resistance related inflammation. HHcy and insulin resistance are two common complications of polycystic ovary syndrome (PCOS). As the major immune cell population, macrophages are of great importance to the occurrence and development of insulin resistance. Macrophages are divided into two types: M1 and M2 macrophages. M1 macrophages promote insulin resistance, while M2 macrophages protect insulin resistance. Whether HHcy regulates M1/M2 cell balance, and further enhances immunity in insulin resistance is our focus. Base on the preliminary experiment data, we will use mouse model and patient samples to study whether homocysteine (Hcy) up regulates M1 macrophages, whereas down regulates M2 macrophages in vitro and in vivo. And we will investigate whether Hcy regulates M1/M2 macrophage imbalance by regualting HIF1a/HIF2a. Thus, we would reveal how Hcy regulates macrophage balance; find out the new target for the prevention and treatment of insulin resistance which is the major complication of PCOS.

高同型半胱氨酸血症（HHcy）在胰岛素抵抗的免疫炎症发病中起着重要作用。二者均为多囊卵巢综合征（PCOS）患者常见的并发症。巨噬细胞是介导脂肪组织炎症的重要细胞类型， M1型巨噬细胞促进胰岛素抵抗，而M2型巨噬细胞对此病有保护作用。HHcy是否调节M1/M2型巨噬细胞平衡，进而促进胰岛素抵抗发生发展中的免疫炎症是本项目研究的重点。在预实验基础上，本项目将利用小鼠模型和患者标本，在体外和体内水平上，探讨同型半胱氨酸（Hcy）是否通过调节HIF1a/HIF2a上调单核细胞的M1型巨噬细胞表型，而下调M2表型，进而促进胰岛素抵抗，加重PCOS发病。从而阐明Hcy对于巨噬细胞的动态调节机制，找到Hcy作用于胰岛素抵抗的新靶点，为PCOS并发症的预防和治疗将会提供新的更为有效的靶点。

胰岛素抵抗是多囊卵巢综合征（PCOS）患者常见的并发症，其发病机制及其与卵巢功能障碍的关系仍不清楚。本项目利用DHEA诱导的PCOS样小鼠模型研究了高同型半胱氨酸血症（HHcy）对于PCOS胰岛素抵抗及卵巢功能的影响，并发现HHcy通过下调雌激素，上调M1/M2型巨噬细胞比例而促进PCOS小鼠的胰岛素抵抗；对PCOS患者血清Hcy检测发现其水平上调，对巨噬细胞的前体-单核细胞的亚型检测发现HHcy的PCOS患者CD14++CD16+炎性单核细胞及胰岛素抵抗水平加重；中介素（IMD）翻转HHcy诱导巨噬细胞比例失调及其引发的胰岛素抵抗；在HHcy的PCOS模型鼠中，我们发现雌激素和AMH水平的变化，提示激素变化可能是影响PCOS发病的重要因素。我们对PCOS患者颗粒细胞分泌孕酮的调控研究发现Fractalkine调节PCOS患者卵泡颗粒细胞类固醇生成；并综述了AMH在PCOS患者卵泡发育异常过程中的病理生理作用。以上研究内容发表SCI论文3篇，英文综述1篇，另1篇论文在审稿中。本项目的研究阐明了HHcy在PCOS发病中的病理作用，提示其可能作为PCOS的潜在治疗靶点。