基于壳核结构的磁性纳米胶束用于肿瘤靶向治疗及MRI监测

肿瘤靶向治疗是当前研究热点，但其疗效与靶点表达水平密切相关，目前尚无法实现早期疗效判定及个体化治疗。研究报道，空壳状的γ-Fe2O3顺磁性效应极强，T2弛豫率是同粒径的实心氧化铁颗粒4-5倍。本课题拟采用空心氧化铁负载抗肿瘤药物铁铂纳米合金并连接叶酸，构建基于壳核结构的多功能靶向磁性纳米颗粒。行体内、外细胞结合及肿瘤杀伤实验，采用MRI SWI及T2值测量序列观察其在靶部位的分布及药物释放前后由壳核状氧化铁变成空壳状氧化铁所引起的T2弛豫变化，采用MTT、普鲁士蓝染色、流式细胞术及Tunnel原位凋亡等方法检测纳米氧化铁在肿瘤内的分布及靶向纳米药物抗肿瘤治疗效果，探讨其用于肿瘤靶向治疗与在体MRI监测的可行性及机制。本课题构建基于壳核结构的多功能纳米胶束，载药量大、毒副作用小、顺磁性强，通过基于T2开关效应的在体MRI监测方法，有望实现肿瘤治疗的早期疗效判定及个体化治疗。

本课题采用高温法合成了壳核结构纳米材料FePt@Fe2O3，作为一种MRI造影剂及药物载体。主要开展了以下两方面工作：1，将FePt@Fe2O3行表面改性并修饰功能化PEG后，连接叶酸，合成了新型磁性靶向纳米材料叶酸-FePt@Fe2O3，体外测量纳米材料的粒径、水溶性及T2弛豫率，并进行了体外细胞结合试验及毒性试验观察其靶向结合肿瘤细胞的能力及细胞毒性。建立了4T1细胞裸鼠皮下移植瘤模型，将叶酸-FePt@Fe2O3 注入裸鼠体内，行肿瘤靶向结合试验及肿瘤杀伤试验。结果显示，两种靶向纳米颗粒均具有良好的水溶性及顺磁性，体内、外细胞结合实验显示了良好的靶向结合能力，MRIFSET2WI成像能显示肿瘤在靶部位的分布，靶向药物组与非靶向药物组肿瘤部分T2值存在明显差异，两组裸鼠靶部位普鲁士蓝染色显示组织内铁颗粒沉积存在显著差异，靶向组明显高于非靶向组。体内外细胞毒性实验显示两种纳米材料细胞毒性不明显。2，在此基础上，课题组选择在PEG中负载抗癌药物阿霉素，合成了新型纳米药物叶酸-FePt@Fe2O3-阿霉素，阿霉素负载率高达38%。叶酸-FePt@Fe2O3-阿霉素在生理环境下结构稳定，在弱酸性环境下迅速释放，可望实现PH依赖的肿瘤靶向药物释放与治疗。体外细胞结合与毒性实验证实，叶酸-FePt@Fe2O3-阿霉素能与叶酸表达阳性的肿瘤细胞特异性结合，且与肿瘤细胞共孵育时，具备与游离阿霉素一致的肿瘤杀伤效应。 因此，壳核结构纳米颗粒叶酸-FePt@Fe2O3有望作为多功能的诊断与药物输送平台，用于肿瘤靶向MRI诊断及影像介导下的靶向治疗。目前，本项目已发表SCI收录论文1篇，2篇论文投送国际学术期刊，正在审稿中。 培养硕士研究生2名。