转录因子Egr-1介导的炎症反应在高血压发生发展中的作用及其分子机制

近些年认为炎症/免疫细胞特别是T淋巴细胞及其分泌的炎症因子在高血压的发生发展中起着关键的作用。但炎性细胞如何被激活、通过何种机制参与高血压目前尚不清楚。即刻早期基因家族成员Egr-1调控多种炎症因子的转录，参与多种以炎症损伤为特征的心血管疾病。我们前期研究发现，在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压小鼠模型中，血管和T淋巴细胞中Egr-1表达明显上调；Egr-1基因敲除小鼠可显著降低Ang Ⅱ诱导的血压升高。因此，我们提出假设Egr-1介导的炎症反应可促进高血压的发生发展。本课题拟应用体外培养的T淋巴细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和Egr-1基因敲除小鼠，探讨Ang Ⅱ作用下Egr-1调控炎症细胞激活及炎性因子分泌的分子机制；调节内皮细胞、平滑肌细胞增殖及迁徙的信号通路；促进高血压发生发展的分子机制，为阐明高血压的病理机制和寻找新型抗高血压药物靶点提供重要的理论依据。

研究报道，血管紧张素II （Ang II） 在与炎症密切相关的血管性疾病，例如动脉粥样硬化、高血压中发挥着重要的作用。即刻早期基因家族成员Egr-1，作为炎症反应的核心，参与调控多种炎症反应。然而，对于Ang II所参与的炎症性疾病是否受到Egr-1及其下游靶向炎症因子的调控，以及通过应用Peroxisome Proliferators-Activated Receptor-γ（PPAR-γ） 的配体15d-PGJ2是否可以对Egr-1参与调控的Ang II 的炎症反应产生作用尚未见报道。本研究以巨噬细胞为研究对象，发现Ang II可以明显的上调巨噬细胞中Egr-1的表达，并呈现时间和剂量的依赖性。通过应用血管紧张素II的受体（ATR）特异的抑制剂，Eprosartan （AT1R特异抑制剂）可以明显抑制Ang II诱导的Egr-1的表达，而通过AT2R的特异抑制剂没有此类现象发生，表明Egr-1的上调受到AT1R调控的；同时，我们发现应用SP600125 ( JNK信号通路特异抑制剂) and PD98059 （ERK信号通路特异抑制剂），也可以抑制Ang II诱导的Egr-1的上调。此外，应用PPAR-γ的天然配体15d-PGJ2，可以通过PPAR-γ活性和ROS形成明显的减少，实现对AngII诱导的Egr-1和它下游炎症因子，例如，IL-1β, TNF-α, TGF-β, MCP-1 and ICAM-1的表达的调控。通过15d-PGJ2亦可以减少AngII诱导的巨噬细胞的迁移和增殖。通过我们的研究证明了AngII诱导Egr-1的表达通过AT1R/JNK和ERK 信号通路。通过15d-PGJ2激活PPAR-γ可以抑制Egr-1调控的炎症反应，进而为我们提供了治疗炎症相关的血管疾病的心得治疗靶点。