微生物-肠-脑轴介导神经炎症反应在失眠障碍发生、发展中的作用及其机制

Lacking of sleep has become one of global public health problems. Insomnia disorder, which is the leading cause of chronic sleep debt, can have serious effects on brain function. However, the mechanisms of insomnia and its causing brain dysfunction are not yet clear. Recently, accumulating evidence have suggested that microbiota-gut-brain axis mediated neuroinflammation may be involved in the pathophysiology of neuropsychiatric diseases, mainly involving gut dysbiosis and its metabolic disturbance, impairment of intestinal barrier and blood-brain barrier, activation of microglia and release of inflammatory factors. It remains to be further explored whether the neuroinflammation mediated by microbiota-gut-brain axis results in the insomnia disorder. Therefore, this research proposal intends to detect the sleep, cognitive function, emotional state, gut microbiota and its metabolic function, and neuroinflammation of patients with insomnia through case-control design, and analyze their relationship using bioinformatics techniques. Then, by constructing a gut microbiota-derived mouse model of insomnia, we will explore the role and mechanism of microbiota-gut-brain axis mediated neuroinflammation in the development and progression of insomnia disorder, and provide a new theoretical basis and possible strategy for prevention and treatment of brain dysfunction caused by chronic sleep loss.

睡眠不足已成为全球性的公共卫生问题，长期睡眠不足将会对大脑功能造成严重的影响，而失眠障碍是导致慢性睡眠不足的主要原因，目前关于失眠障碍的发生及其引起大脑功能紊乱的机制尚不明确。既往研究表明，微生物-肠-脑轴介导神经炎症反应参与了多种神经精神疾病的发生、发展，主要涉及肠道菌群紊乱及其代谢功能失调、肠道屏障和血脑屏障的受损、小胶质细胞的增殖与活化以及炎症因子的释放等过程，而微生物-肠-脑轴介导的神经炎症反应是否参与了失眠障碍的发生、发展还有待于进一步探究。所以本项目拟通过病例对照设计，研究失眠障碍患者的睡眠情况、认知功能、情绪状态、肠道菌群及其代谢功能以及神经炎症反应水平，并利用生物信息学技术分析它们之间的相互关系；然后，通过构建失眠障碍肠源化小鼠模型，探究微生物-肠-脑轴介导的神经炎症反应在失眠障碍发生、发展中的作用及机制，为防治慢性睡眠不足引起的大脑功能紊乱提供新的理论依据和可能的策略。

睡眠不足已成为全球范围内备受关注的健康问题之一，长期睡眠不足可导致免疫失调、认知障碍等不良后果，而目前关于睡眠不足引起认知受损的机制尚不明确。近年来，炎症反应在微生物-肠-脑轴中的作用逐渐被关注，研究认为肠道菌群紊乱可以通过炎症反应来影响中枢神经系统功能。因此，本项目旨在探究睡眠不足引起炎症反应的机制，揭示微生物-肠-脑轴在睡眠不足引起认知功能下降过程中的具体作用。.本项目首先纳入了25名健康志愿者，在标准实验条件下进行睡眠剥夺40小时，观察睡眠剥夺前后认知功能、肠道菌群的结构及其功能、以及炎症信号通路相关分子的变化；然后将睡眠剥夺前后的粪便菌群移植到无菌小鼠体内，构建具有睡眠剥夺前后肠道微生物特征的肠源化小鼠模型，观察模型小鼠的认知功能、肠道屏障及血脑屏障的完整性、肠道菌群代谢产物短链脂肪酸含量、炎症信号通路相关分子的变化，以及小胶质细胞的激活情况。此外，本项目还对SPF级大鼠进行了急性睡眠剥夺和睡眠恢复，探究睡眠剥夺引起的肠道菌群紊乱会不会随着睡眠的恢复而得到复原。.本项目结果发现，睡眠剥夺作为一种应激源，可引起机体产生应激反应，进而引起肠道菌群紊乱，而肠道菌群紊乱一方面通过破坏肠道屏障的完整性，增加肠道内毒素LPS进入血液循环，进而激活Toll样受体4信号通路，诱导促炎因子的表达；另一方面，通过诱导菌群代谢失调，降低短链脂肪酸的产量，减少抗炎因子的产生，两方面共同作用，引起神经炎症反应的发生，最终导致认知功能的下降。而且在肠道菌群缺乏的条件下，睡眠剥夺所致的炎症反应、肠道屏障以及认知功能受损程度都有所减弱。此外，急性睡眠剥夺引起的肠道菌群结构和功能的变化也会随着后续的睡眠恢复而得到复原。本研究首次从微生物-肠-脑轴角度揭示了睡眠剥夺导致认知受损的机制，希望能为日后防治因睡眠不足导致的认知受损提供新的靶点和思路。