转录辅激活因子SRC-1在肝癌发生发展中的作用及其分子机制

Steroid receptor coactivator SRC-1 and SRC-3 play important promoting roles in the development of several cancers such as breast cancer and prostate cancer. Recently we reported that SRC-3 played an essential role in promoting hepatocellular carcinoma (HCC) progression by enhancing HCC cell proliferation and invasiveness. However, the role of SRC-1 in HCC remains unclear. Our preliminary results showed that SRC-1 was overexpressed in 70% of human HCC, and the expression of SRC-1 was positively correlated with the expression of PCNA and MMP-9 which can promote HCC cell proliferation and invasiveness, indicating that SRC-1 may play a promoting role in HCC progression. In this study, we will test this possibility. Firstly, we will examine the the correlation between the expression of SRC-1 and some tumor-promoting genes in HCC specimens as well as HCC progression; secondly, we will knockdown and overexpress SRC-1 in HCC cells to examine the effect of SRC-1 knockdown and overexpression on HCC cell proliferation, migration, invasion, and tumorigenesis; thirdly, we will examine the effect of SRC-1 deficiency on the progression of liver cancer by using SRC-1 knockout mice; finally, based on these results, we will reveal the role of SRC-1 in HCC progression as well as the underlying molecular mechanisms. Our study will provide the new hint for developing the novel strategy for HCC treatment.

类固醇激素受体辅激活因子SRC-1和SRC-3是一类能促进乳腺癌和前列腺癌等肿瘤发生发展的转录辅激活因子。我们发现SRC-3能通过促进肝癌细胞的增殖和侵袭来促进肝癌的发展，但SRC-1在肝癌发生发展中的作用仍不清楚。我们的前期研究发现SRC-1在70%人肝癌中过表达，并且SRC-1的表达水平与细胞增殖相关蛋白PCNA和细胞侵袭相关蛋白MMP-9的表达水平呈正相关性，提示SRC-1在肝癌的发生发展中可能起重要促进作用。本项目中我们将验证这一可能性。我们拟首先在临床样品水平上研究肝癌组织中SRC-1表达与肿瘤相关基因表达以及肝癌发展的相关性；其次在细胞水平上研究上调和下调SRC-1对肝癌细胞增殖、成廇、侵袭、转移的影响及分子机制；再次在动物水平上用SRC-1敲除小鼠研究SRC-1缺失对小鼠肝癌发展的影响；最后综合以上研究揭示SRC-1在肝癌发生发展中的作用及其分子机制，为肝癌治疗提供新思路。

转录辅激活因子的SRC-1不仅可以辅激活类固醇受体（例如雄激素受体，雌激素受体等），还可以辅激活一些其它的转录因子。前人的研究已经表明SRC-1在乳腺癌和前列腺癌的发展进程中发挥着重要作用，然而SRC-1在肝癌发展进程中的作用并不清楚。在我们的研究中，我们发现在40例肝癌临床组织样本中有24例（60%）肝癌样品相对于癌旁组织存在SRC-1蛋白的过表达现象。下调SRC-1减少肝癌细胞的增殖，并且损害肝癌细胞体外移植瘤的维持。下调SRC-1减少增殖标志蛋白PCNA和促癌基因c-Myc蛋白的表达。敲除SRC-1减少DEN/CCl4诱导的原位肝癌的形成，并且减少原位肿瘤中PCNA和c-Myc蛋白的表达。我们的研究同时显示，SRC-1可以与β-Catenin直接结合来增强Wnt/β-Catenin信号通路，从而促进c-Myc蛋白的表达。与在细胞和动物模型中的结果相一致，我们的研究表明SRC-1在肝癌临床样品中的蛋白表达水平与PCNA蛋白表达相一致，并且SRC-1阳性肝癌样品中c-Myc表达量显著高于SRC-1阴性肝癌临床组织。除了研究SRC-1在肝癌细胞增殖中的作用和机制之外，我们同样调查了SRC-1在肝癌侵袭中的作用。研究发现，下调SRC-1显著抑制肝癌细胞的侵袭，并且减少金属基质蛋白酶MMP-9的表达以及酶活性。恢复表达MMP-9可以部分抑制下调SRC-1所导致的肝癌细胞侵袭能力的减少。进一步的分子机制的研究表明，SRC-1可以通过辅激活NF-κB和AP-1来促进MMP-9的表达。与在细胞中的结果相一致，SRC-1在肝癌组织中的表达水平与MMP-9的表达呈正相关性。总之，我们的研究表明SRC-1可以通过增强β-Catenin信号通路来促进肝癌细胞的增殖，并且可以通过促进MMP-9的表达促进肝癌细胞的侵袭，这些研究表明SRC-1可能作为肝癌治疗的潜在靶点。