内源性大麻素系统基于CBR-TLR4-P62途径对银屑病的治疗和机制研究

The abnormal proliferation of keratinocyte and inflammation are characteristic changes of psoriasis. It is reported that the activation of endocannabinoids system (ECS) could regulate the expression of TLR4, which may affect the keratinocyte autophagy by controlling P62. We propose that ECS can affect the keratinocyte autophagy, reduce the proliferation of keratinocyte and inflammation in psoriasis through CBR-TLR4-P62 pathway，and therefore provide a potential therapy for psoriasis. In this project, we aim to explore the relationship between ECS activation, expression of P62 gene and psoriasis, discuss the relationship between the expression of TLR4, the expression of P62 and keratinocyte autophagy at the animal and cell molecular level, investigate the relevant mechanism further and provide new ideas as well as strategies for clinical intervention in psoriasis.

角质形成细胞的异常增殖和炎症反应是银屑病特征性的病理改变。研究发现银屑病皮损处自噬受体P62表达明显升高，而内源性大麻素系统（ECS）的激活可以调节TLR4的表达，并进一步调控P62最终影响角质形成细胞自噬。基于上述基础，我们提出ECS通过CBR-TLR4-P62途径，影响角质细胞的自噬，降低银屑病角质形成细胞的增殖和炎症反应，从而发挥对银屑病治疗作用的科学假说。因此本课题拟通过研究临床患者内源性大麻素水平升高、P62基因表达与银屑病之间的关系，在动物和细胞水平探讨TLR4、P62的表达与角质形成细胞自噬激活之间的关系，并深入研究相关作用机制，为银屑病的临床干预和治疗提供新的思路。

角质形成细胞的异常增殖和炎症反应是银屑病特征性的病理改变。本研究以银屑病为研究对象，收集了银屑病患者的临床血液、皮肤组织样本，成功建立了咪喹莫特诱导的小鼠银屑病动物模型，结合细胞实验，围绕银屑病的发病机制（蛋白质酪氨酸磷酸酶2（SHP2）参与银屑病发展的情况以及银屑病发生过程中TLR7与SHP2相互作用的情况）、CBD的抗炎作用进行了实验研究。研究结果发现：1）SHP2在银屑病皮肤的浸润巨噬细胞中表达，并且巨噬细胞中的SHP2缺乏会导致对IMQ诱导的银屑病的抵抗。而SHP2参与IMQ诱导的鼠类银屑病的过程中，存在TLR7与SHP2的相互作用。由此说明SHP2参与了银屑病的发展过程，这为后续继续围绕巨噬细胞中SHP2对TLR7的作用情况进行实验、探讨其促进银屑病的发病机制的研究提供了依据。2）通过动物模型和细胞实验，发现大麻二酚（CBD）在IMQ诱导的银屑病动物模型上具有良好的治疗效果，在IMQ刺激的巨噬细胞中具有良好的抗炎活性；以及在皮肤光损伤模型（小鼠动物模型）中，经CBD处理后的皮肤可获得保护作用。因此通过现有研究结果，我们初步认为大麻二酚CBD可成为包括银屑病在内的皮肤炎症性疾病治疗的候选药物。综上，上述围绕银屑病的发病机制、CBD的抗炎作用进行的研究，为后续进一步研究银屑病的潜在治疗靶点奠定了实验基础。