内嗅皮层-海马投射在创伤后应激障碍中的作用及机制

Post-traumatic stress disorder (PTSD) is a high-prevalence psychiatry disorder that occurs after exposure to extremely traumatic experience. Exposure therapy, which is based on the extinction memory, is a widely used treatment for PTSD patients. However, the impairment of fear extinction maintenance results in the difficulty of PTSD treatment. Hippocampus play crucial roles in regulation of stress and memory and entorhinal cortex (EC) has strong, intricate and reciprocal connections with hippocampus and other brain regions. However, the role of EC in PTSD is still unclear. In the present study, using single-prolonged stress (SPS) model, we investigated the roles of the medial and lateral entorhinal cortex (MEC and LEC) in conditioning, extinction and extinction retention of fear memory. We also used DREADD technique.to explore the roles of the glutamatergic or GABAergic projection from LEC or MEC to dorsal or ventral hippocampus, respectively in impairment of extinction memory retention. It is the first study investigating the different roles of lateral and medial regions of EC in animal model of PTSD, providing new target and evidence for studying mechanism of PTSD.

创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder, PTSD）是一类发病率较高的精神疾病。基于消退理论的暴露疗法是临床上PTSD的常用治疗方法，然而PTSD患者消退记忆不能长期维持这一症状限制了暴露疗法的应用。海马作为调节应激和学习记忆的重要脑区，在PTSD形成及恐惧记忆消退中均发挥重要调控作用，内嗅皮层作为海马与皮层间信息传输枢纽，在PTSD中的作用尚不清楚。本课题采用单次延长应激模型，利用化学遗传学、逆向突触示踪、电生理学、分子生物学、免疫组织化学和行为药理学等手段，探索内嗅皮层及其向海马的投射在应激所导致的消退记忆维持损害中的作用，并进一步研究内嗅皮层不同亚区至海马的谷氨酸能和GABA能投射在其中的作用及调控机制。本研究首次从环路水平研究PTSD患者消退记忆不能维持的可能机制，并比较内嗅皮层不同亚区的调控作用，为精神疾病的机制研究和治疗提供新思路和理论依据。

在经历过重大的创伤性事件后，8%-20%的人会罹患创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）。PTSD会引发个体产生一系列病理性的认知或情感状态。基于记忆消退理论的暴露疗法是临床上PTSD的常用治疗方法，然而患者消退记忆不能长期维持这一症状限制了暴露疗法的应用。本项目围绕创伤后应激障碍患者遭受应激后发生认知损害这一特征，按照任务书要求开展工作，主要研究成果包括：1）明确了内嗅皮层参与介导PTSD认知损害和恐惧记忆，谷氨酸能以及GABA能神经递质系统可能在其中发挥重要作用；2）内嗅皮层向海马的投射介导了应激所致的恐惧记忆维持异常，其中内侧和外侧两个亚区参与应激调节的机制可能不同；3）睡眠剥夺会导致认知功能异常，微生物-肠-脑轴机制及神经炎症反应参与了其中的调节作用；4）与病理性记忆被唤起的同伴进行社会互动会导致自身病理性记忆的复燃，明确了社会因素对病理性情感记忆的作用。这些成果为进一步探索创伤后应激障碍及相关神经精神疾病的发病机制和干预策略提供了新证据和新思路。