Sorcin调控免疫应答的作用与分子机理

Host defense against infection is a long-term-evolved physiological function of animals. Host cells recognize pathogens via pattern recognition receptors(PRRs), which trigger the expressions of immune-related genes, leading to killing and clearance of invaders. If immune response is over mounted, host might suffer from immune damages or even die. Thus, regulation of immune response is critical to the maintenance of normal physiological status. Our previous study indicates that cellular protein sorcin suppressed Foot-and-Mouth Disease virus (FMDV) VP1 induced type I interferon expression and NF-B signal transduction. To further determine the role of sorcin in regulation of immune response in vivo, we generated sorcin deficient (sorcin-/-) mice by gene targeting. This study will be primarily focused on searching for the interacting proteins of sorcin in immune signal transduction, exploring the biochemical reactions in the formation of sorcin and its interacting protein complex and examining the phenotypes of sorcin-/- mice in acute inflammatory diseases. The results will uncover the role of socin in regulation of immune response and the underlying molecular mechanisms, and will provide reference for the improvement of immunoregulatory theories.

抗感染免疫是动物在长期进化中形成的正常生理功能。宿主细胞通过模式识别分子（PRRs）识别病原并启动免疫相关基因的表达，达到杀灭和清除病原的目的。但是如果免疫应答过强，则会造成宿主免疫损伤，甚至导致死亡，因此调控免疫应答对维护正常的生理状态是十分重要的。我们在前期的研究中发现，细胞蛋白sorcin抑制口蹄疫病毒VP1引起的I型干扰素表达和NF-kB信号转导。为深入研究sorcin在免疫应答中的调控作用与机理，我们制备了sorcin基因缺失（sorcin-/-）小鼠。该项目重点探索sorcin在免疫调控中的作用，通过探寻sorcin在免疫信号转导中的接头蛋白及其互作的生物化学过程，以及分析（sorcin-/-）小鼠在不同疾病模型中的急性炎症反应表型变化，揭示sorcin在动物体内免疫应答调控中的作用与分子机理，为解析免疫调控理论提供依据。

抗感染免疫是动物在长期进化中形成的正常生理功能。宿主细胞通过模式识别分子（PRRs）识别病原并启动免疫相关基因的表达，达到杀灭和清除病原的目的。我们在前期的研究中发现，细胞蛋白sorcin抑制口蹄疫病毒VP1引起的I型干扰素表达和NF-kB信号转导。通过本项目进一步研究发现，sorcin 与信号转导及转录活化因子3 （STAT3）相互作用，抑制NF-kB信号转导。为深入研究sorcin在动物体内的生物学作用，我们制备了C57BL/6以及BALB/c sorcin基因缺失（sorcin-/-）小鼠，并通过炎症反应模型分析sorcin在动物体内免疫调控作用与机理。研究结果表明，以5107 E. coli (O149)腹腔注射9-11日龄小鼠，sorcin-/-小鼠比同窝野生型对照小鼠（WT littermate control）在感染大肠杆菌后，更易发生败血症，炎症反应更强烈。与sorcin+/+对照小鼠相比，sorcin-/-小鼠在败血性炎症反应中的死亡率高(p<0.05)，血液中IL-1、IL-6、IL-12、TNF-、IL-17A等促炎性细胞因子水平明显升高 (p<0.05)。以15-25mg/kg.BW脂多糖（LPS）腹腔注射小鼠诱导败血症得到类似研究结果，即sorcin-/-小鼠比野生型对照小鼠死亡率高，血液中促炎性细胞因子IL-1、 IL-6、IL-12、TNF-以及IL-17A含量明显升高。将小鼠腹腔注射2107CFU大肠杆菌3天后，sorcin-/-小鼠肝脏和脾脏中细菌含量比野生型对照小鼠高(p<0.05)，进一步研究发现sorcin-/-小鼠肝脏中STAT3 磷酸化显著减弱，但NF-κB-p65磷酸化以及核转移增强。该研究结果表明，sorcin在动物体内是一种免疫负调控分子，对急性炎性反应和败血性休克具有抑制作用。此外，以STZ诱导I-型糖尿病为模型，研究sorcin自身免疫炎症反应中的作用，研究结果发现，与sorcin+/+对照小鼠相比，sorcin-/-小鼠在STZ诱导的糖尿病中血糖显著升高(p<0.05)、体重下降，饮食和饮水量升高，血液中IL-1和IL-6促炎性细胞因子升高(p<0.05)，胰腺炎症反应更明显。该结果进一步证实sorcin抑制炎症反应，是一种免疫负调控分子，为解析免疫调控理论提供了参考依据。