干扰校正 R2* mapping 联合 PDFF 定量评估出血性心肌梗死慢性期铁沉积介导梗死区脂肪浸润及其机制研究

Previous studies have shown high prevalence of fat infiltration in infarcted myocardium post myocardial infarction, which was considered a predictor of poor prognosis. However, there is few reports on its mechanism. Our previous study showed that fat infiltration within infarcted myocardium post myocardial infarction was associated with regional iron deposition in chronic hemorrhagic myocardial infarction; study on the infarcted myocardium with iron deposition showed that: macrophages were recruited to infarcted territory, lipid peroxide increased, cytokines IL4 and IL13 that could polarize M2 macrophages increased..We try to use CMR-based quantification and histological verification to explore the correlation between iron deposition and fat infiltration within infarcted myocardium; furthermore, we will try to prove that iron ions polarize M2 macrophages with the help of IL4 and IL13; iron promote lipid peroxide that stimulate M2 macrophages highly expressed SR-A, MΦ2 phagocytose lipid peroxide with SR-A and turn into foam cells; M2 macrophages reduced F3+ and cycled iron across the cell membrane by high-expressed ferroportin1 and low-expressed ferritin-L. The results will be helpful in understanding the mechanism of fat infiltration within infarcted myocardium and establishing a treatment plan for chronic myocardial infarction.

既往研究显示，心肌梗死后其梗死区域内脂肪浸润的发生率较高，并且与不良预后密切相关，但对于其发生机制尚无报告。申请者在前期工作中率先发现，出血性心肌梗死慢性期的铁沉积与梗死心肌内的脂肪浸润有关；进一步研究发现，伴有铁沉积的梗死心肌内发生巨噬细胞浸润，氧化脂质水平增高，辅助极化M2型巨噬细胞的IL4、IL13表达水平升高。在此基础上，本项目拟通过磁共振定量分析明确梗死心肌内铁沉积与脂肪浸润的相关性，进而深入探索铁沉积介导脂肪浸润的机制，试图证明：沉积铁通过IL-4、IL-13辅助完成M2型巨噬细胞的极化；通过催化生成氧化脂质诱导M2型巨噬细胞膜上的SR-A高表达，进而吞噬氧化脂质转化成泡沫细胞；通过巨噬细胞膜上的Ferroportin1实现铁离子的价态还原及跨细胞膜循环。从而阐明铁沉积介导梗死心肌内脂肪浸润的生物学机制，为心肌梗死慢性期的治疗提供依据。

在心肌梗死后的数年内，梗死区域的心肌始终处于一个复杂的动态环境，其修复过程常伴随自身组织成分的改变，这些改变可以导致心脏形态的重构、影响心脏功能的恢复。其中，梗死心肌内的脂肪浸润被认为是一种与不良预后密切相关的组织成分改变 。深入研究其生物学机制对制定心肌梗死慢性期的治疗决策、改善患者预后具有重要的临床意义。.本研究通过动物实验确定出血性心梗的血肿在慢性期时以铁沉积的方式位于梗死区内的表达方式，另外通过T2mapping发现在沉积铁周围持续存在有巨噬细胞介导的心肌炎性水肿，并通过组织学染色及免疫组化检测发现梗死区的铁沉积以及周围水肿区域内的巨噬细胞。验证了出血性心梗慢性期心肌内持续性水肿可能与沉积铁周围的巨噬细胞介导的炎症有关的假设。.进一步通过组织细胞学实验发现出血性梗死心肌组织中LPO 表达水平较比对照组明显升高；出血性梗死心肌组织中CD163、CD206、ferroportin1蛋白表达水平较比对非出血性心肌梗死组明显升高，而CD16/32、iNOS、ferritin-L 等蛋白较比非出血性心肌梗死组则呈低水平表达。更深入地阐明了“沉积铁通过IL-4、IL-13 辅助完成MΦ2 的极化，通过催化生成LPO 诱导MΦ2 泡沫化通过ferroportin1 实现铁离子价态还原及跨细胞膜循环，从而持续介导梗死心肌内的脂肪浸润”的机制。. 本课题组基于以上研究成果转化为临床应用，通过多中心临床研究探讨在临床应用场景下心脏磁共振识别心肌梗死及定量特征性描述慢性期梗死区心肌组织成分变化的可行性。在实现心脏磁共振无创、无造影剂、特征性描述心肌梗死区组织成分变化的临床转化的进程中迈出跨越的一步。对制定心肌梗死慢性期的治疗决策、改善患者预后具有重要的临床意义。