犬尿氨酸通路与阿尔茨海默病的关系及其机制的研究

Alzheimer's disease(AD), which is the most common type of dementia, is characterized by chronic and aggressive neurodegeneration. The etiology and pathogenesis of AD are still not clear. Studies indicate that the kynurenine pathway (KP) is probably involved in the pathophysiology of AD. But the role and the mechanism of KP in the development of AD are unknown. We proposed that the metabolites of KP are correlated with the cognitive function of AD patients and the the deposition of β amyloid (Aβ) in the brain. KP may take part in the pathogenesis of AD by affecting the deposition of Aβ. To verify the proposed theory, we will measure the level of KP metabolites by HPLC in the plasma and quantify the Aβ deposition by PIB-PET in the brain of AD patients, to illucidate the relation between them. In the second part of our study, using transgenic AD mouse model, we will oberseve the correlation between the levels of KP metabolites and Aβ deposition dynamicly, then evaluate the effect of the intervention of KP on the cognition and Aβ deposition, to explored if KP involves in pathophysiology of AD by affecting Aβ deposition. Our study will provide new plasma biomarkers for the early diagnosis and new way for the early treatment of AD.

阿尔茨海默病（AD）是痴呆的最主要类型，AD的病理学以慢性、进行性神经变性为特征，病因和发病机制尚不十分清楚。研究显示犬尿氨酸通路（KP）参与了AD的病理生理过程。本研究提出假设：KP代谢产物水平与AD患者认知功能及Aβ在大脑内沉积密切相关，可能通过影响Aβ沉积参与AD的发生发展。为验证上述假设，本研究将应用HPLC检测AD患者血浆KP代谢产物水平，应用PIB-PET技术定量大脑内Aβ沉积，明确KP与AD及Aβ沉积的关系。通过动态观察AD转基因小鼠模型KP的变化及其与Aβ沉积的关系，并在不同时间点开始干预KP通路，检测对Aβ沉积及AD小鼠认知功能的影响，明确为KP是否通过影响Aβ的沉积参与AD的病理生理过程。本研究将为AD的早期诊断筛选出新的血清学标志物，为早期治疗提供新的方法。

老年痴呆的发病率和患病率在逐年上升，其中阿尔茨海默病（AD）是最主要的类型，AD是一种病因未明的原发性退行性脑变性疾病。临床表现为认知功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍，给社会及家庭带来沉重负担。AD的病理学以慢性、进行性神经变性为特征，病因和发病机制尚不十分清楚. 目前主要理论之一为β淀粉样蛋白（Aβ）在脑组织中沉积形成老年斑，这一病理改变被认为是启动了一系列的进程最终导致树突、突触和神经元的丢失。最新的研究证据显示，在出现老年斑之前，可溶性A β寡聚体可能是引起神经元功能和认知功能损害的原因，还有报道称A β低聚体在AD大脑提取物中显著升高，这些研究提示在A β沉积前就已经开始了病理改变。研究显示犬尿氨酸通路（KP）可能参与了AD的病理生理过程。KP代谢产物水平可能与AD患者认知功能及Aβ在大脑内沉积密切相关，可能通过影响Aβ沉积参与AD的发生发展。本研究应用HPLC检测了正常对照组、轻度认知功能障碍组（MCI）组和AD组血浆及脑脊液犬尿氨酸通路各代谢产物水平，应用11C-PIB-PET技术检测各组大脑内Aβ沉积，结果显示，与正常对照组对比，MCI和AD患者血浆犬尿氨酸（KYN）水平显著降低、而犬尿喹啉酸（KYNA）、3-羟基犬尿氨酸（3-HK）和喹啉酸QUIN水平显著升高，并且提示犬尿氨酸氨基转移酶（KAT）和犬尿氨酸3单加氧酶（KMO）的活性增强。脑脊液的检测结果与血浆相似。11C-PIB-PET 结果显示AD患者大脑皮层Aβ沉积均为阳性，并且于3-HK和QUIN水平的升高相关。以AD转基因小鼠为研究对象，不同时间点开始给予KMO抑制剂，结果显示早期给予KMO抑制剂可以降低血浆及脑组织3-HK和QUIN水平，并改善认知功能，使大脑Aβ沉积略减少，并且开始的时间越早影响有越明显的趋势，提示KP可能通过影响Aβ沉积参与AD的病理生理过程，推测同时也通过其他机制影响AD的发生发展。本研究为AD的早期诊断筛选出可能的血清学标志物，为AD的早期治疗提供了新的线索。