阿尔茨海默病的遗传易感基础与分子机制

Alzheimer's disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative disease. It’s heritability is as high as 79%. Large-scale studies such as genome-wide association analysis, genome-wide sequencing, and gene expression profiling have identified numerous AD risk genes based on populations of European or European origin. China has the world's largest population of AD patients; yet systematically genetic analysis has not been carried out. Whether there are Chinese-specific AD susceptibility genes and how these genetic risk factors function remained unknown. In this study, we will perform whole exome sequencing of Chinese AD patients with high heritability, to screen susceptibility genes and functional variants. Variant of interest will be validated in independent cohorts by targeted re-sequencing, followed by in vivo and in vitro functional investigation, to elucidate the underlying mechanism for neurodegeneration. We will also explore the potential of important targets as biomarkers for diagnosis and establish an integrated AD risk prediction model. This study will help us to systematically understand the genetic basis and pathogenesis of AD, and provide the theoretical basis for early diagnosis and treatment.

阿尔茨海默病（AD）是最常见的老年神经退行性疾病，遗传率高达79%。已有的全基因组关联分析、全基因组测序、基因表达谱等大规模研究，多集中在欧洲或欧洲起源的人群，发现了一批AD风险基因。我国有世界最大规模的AD患者，但系统的遗传研究尚处于起步。我国患者遗传易感基因有无人群特异性，这些遗传风险因子，尤其是功能未知的变异，其功能如何发挥亟待鉴定。本课题拟在前期工作基础上，1）对我国高遗传率的AD患者开展全外显子组测序，整合AD相关的组学数据，筛选易感基因与功能变异；2）通过靶向捕获测序，在独立群体中验证易感基因并精细定位；3）开展细胞和动物水平的分子机制研究，解析易感基因/变异位点致病机理；4）探索重要易感基因与多层次组学特征谱作为潜在生物标记物的可能，建立多组学综合的AD风险预测模型。本研究将有助于系统解析我国AD人群的遗传基础及其神经退变的分子机制，为早期诊治提供理论基础与依据。

围绕阿尔茨海默病（AD）遗传风险因子鉴定和易感机制解析，本项目通过高通量、大规模的遗传筛选与功能机制研究，系统地鉴定了我国人群AD风险变异和致病基因，并解析了其参与AD发病的分子机制，发现若干潜在生物标记物、干预靶点和药物。具体研究结果如下：.1）完成我国高遗传率AD患者的全外显子组测序和全基因组测序分析，并对散发AD病人和对照样本的AD重要基因和信号通路开展了高通量靶向测序研究，发现补体因子C7、乙酰辅酶A脂酰基转移酶ACAA1、组织蛋白酶CTSH、细胞色素c、生长因子EGF等是我国人群新的AD风险基因或致病基因，这些基因通过影响免疫、自噬和能量代谢通路参与AD发病；.2）鉴定到了YAP1等17个潜在的AD脑组织表达调控网络上游调控因子，发现干预上游调控因子的表达，可能是干预AD发病进程的一种手段；.3）发现CXCL16可作为AD外周血生物标记物，为AD早期诊断提供依据；.4）搭建了AD多组学整合数据库Alzdata（www.alzdata.org），促进AD领域大数据的共享和挖掘；.5）筛选到了靶向自噬-溶酶体通路的AD潜在干预药物吉非罗齐和天然小分子先导化合物牛筋果三内酯A、Spiroganoapplanin-A、Ganoapplins A和Ganoapplins B，这些药物可促进AD核心病理分子Aβ和tau蛋白的清除和降解，有望成为新的AD干预药物；.6）发现新冠病毒刺突蛋白S2亚基能够通过调节APP水解蛋白γ-分泌酶的活性，促进Aβ产生，加剧神经病变。.本项目基于我国人群原创性的AD遗传研究，发现了我国人群新的AD风险变异和致病基因、新的AD潜在干预靶点/药物和生物标记物，为AD神经退变的致病机制研究与临床应用，提供了可靠的基础数据与启示。相关研究结果发表在Alzheimer's & Dementia、National Science Review、Cell Discovery、Signal Transduction and Targeted Therapy、Neuropsychopharmacology和Autophagy等领域知名期刊，共计发表SCI研究论文23篇，获国家授权发明专利1项，软件著作权2个，培养毕业硕士研究生4名，博士研究生2名；团队成员1人获得国家自然科学基金优秀青年项目资助，2人获云南省优秀青年项目资助。