脂肪干细胞延缓阿尔茨海默病的机制研究

Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia, and the incidence rate of AD is dramatically on the rise with the arrival of an aging population. However, the mechanisms underlying the AD progression are not fully understood and efficacious prevention and/or therapies are still lacking. Our preliminary studies on AD mouse models revealed that adipose tissue-derived stem cell (ADSC) not only inhibited the Aβ aggregation but also slows the degenerative process of the AD brain. Water maze and step-down experiments also indicated that ADSC treatment significantly improved the neuronal functions of AD brains. In addition, our recent study has established a rapid ADSC amplification technology based on VEGF treatment. One aim of this proposal is to further analyze AD brains by the global gene expression, expression and phosphorylation of the related molecules by molecular biology, biochemistry and cell biology approaches after the treatment with VEGF-mediated proliferation of ADSCs. This study will provide important information for our understanding of the stem cell-based treatment for AD.

阿尔茨海默病（AD）是最为常见的一种老年痴呆症，随着人口老龄化的到来，AD发病率急剧上升，目前已成为第三大危及人类生命健康的疾病。然而人们对AD的发病机制还没有完全阐明清楚，更没有有效的治疗或防御手段。我们前期对三转基因AD小鼠的研究表明，脂肪干细胞对AD脑有明显的治疗作用。脂肪干细胞不仅对AD小鼠脑中Aβ聚集有明显的抑制作用并且对神经功能的恢复也有明显的促进作用。水迷宫及电跳台等行为学实验表明，经脂肪干细胞处理的AD小鼠认知功能有显著改善。并且我们成功建立了VEGF介导的脂肪干细胞快速扩增技术。本项目拟采用分子生物学、生物化学以及细胞生物学等手段进一步研究脂肪干细胞经快速扩增后对AD脑的治疗作用机制，包括治疗后AD脑的全基因表达谱分析、对AD进程关键分子的表达、蛋白磷酸化状态的变化分析以及水迷宫和电跳台等认知功能分析。本研究将为推进干细胞治疗AD的机制研究提供重要信息。

阿尔茨海默症（AD）是65岁以上高龄人群中最为常见的一种神经退行性疾病，它会造成记忆丧失和认知功能障碍为主要特征的神经功能损伤，严重危害老年人的身心健康和生活质量，给患者造成深重的痛苦。然而现在我们治疗AD的临床策略只是如何缓解其症状，而不是根治该疾病。因为我们严重缺乏治疗AD的有效治疗方法，我们需要更深入的了解AD的发病机制。随着近年来干细胞治疗的深入研究，科学家们越来越趋向于认为干细胞移植很有可能成为治疗AD等重大神经退行性疾病的最有效方法之一。本项目主要研究了经VEGF快速扩增的脂肪干细胞移植AD三转基因（3xTg AD）小鼠模型后治疗效果的评价及探索其如何改善认知功能、稳定神经可塑性、保护神经功能的分子机制。结果显示，我们首先进一步完善了新型快速扩增干细胞的增殖技术，获得了临床用量的干细胞潜能稳定的脂肪干细胞。其次，建立了3xTg AD小鼠模型及干细胞治疗后的全基因表达分析，确定AD病理表观遗传学差异，尤其是找到造成AD神经功能紊乱特异的表达差异基因及关键microRNA，然后通过分子水平和细胞水平两个层面进一步验证获得的数据，为AD的治疗提供新型靶点。再次，我们将新型快速扩增的脂肪干细胞移植到3xTg AD小鼠模型脑中，通过分子生物学、动物行为学等实验手段发现干细胞调控AD进程关键分子通路，我们发现VEGF扩增的干细胞通过影响淀粉样蛋白前体分子（APP）及其加工型分子（sAPPα及sAPPβ）和BACE1酶可以显著减少Aβ蛋白的产生；可以显著减少Tau蛋白一些重要磷酸化位点的过度磷酸化；对神经突触的可塑性也有一定的改善作用；我们还首次发现VEGF扩增的干细胞可以稳定脑细胞中线粒体结构和功能。综上所述，本项目的研究为我们了解脂肪干细胞如何治疗干预AD病理进程提供了理论依据，也为今后干细胞临床治疗阿尔茨海默病的研究打下了基础，具有光明的临床应用前景。