基于肾上腺素能受体信号转导途径研究肝郁-心理应激对子宫肌瘤ER、PR的影响

本课题在中医学"情志学说"理论基础上，结合现代医学"心理应激理论"，分别以ULM患者子宫切除标本、NE制备的应激人ULM细胞模型、慢性不可预见性应激联合雌孕激素致ULM大鼠模型为观察对象，以肝郁－心理应激与肌瘤雌孕激素受体（ER、PR）表达的相关性为切入点，以肾上腺素能受体（AR）信号转导通路（AR－cAMP－PKA）为主线，以NE/E/DA类应激激素、α1/β1/β2-AR、cAMP、PKA、生长因子VEGF/FGF、ER/PR等为指标，采用ELISA、透射电镜、高效液相色谱分析、免疫组化、定量PCR、Western、Northern blot等技术，探讨肝郁－心理应激通过激活子宫肌层AR信号转导途径，干预VEGF、FGF等生长因子的表达，影响ER、PR水平，进而介导雌孕激素促进ULM生长的作用机制。预期揭示肝郁-心理应激在ULM发病中的重要作用，为临床防治ULM提供新的方法及思路。

本课题主要研究肝郁－心理应激对子宫肌瘤（ULM）的影响，探讨肝郁-心理应激在ULM发病机制中的重要作用，为临床从肝郁－心理应激角度防治ULM和中医学“情志学说”提供理论依据。研究分别以ULM患者子宫切除标本、体外培养的人ULM细胞及ULM大鼠模型为观察对象，以肝郁－心理应激与肌瘤雌孕激素受体表达的相关性为切入点，以ULM细胞肾上腺素能受体信号转导通路为主线，以VEGF、FGF、ER、PR等为指标，采用ELISA、透射电镜等技术，研究肝郁－心理应激对ULM生长的影响。同时亦对ULM患者进行心理问卷调查。本课题研究结果表明：1. 肌瘤组织VEGF、FGF基因表达水平与周围正常肌层组织相比明显增高，提示肝郁-心理应激可能通过AR途径，上调肌瘤组织VEGF、FGF的表达，介导ER、PR水平的上升，从而促进子宫肌瘤的生长。2. NE、E、DA可以影响ULM细胞的生长，NE、E可促进细胞增殖，而DA早期对细胞有抑制作用。NE、E、异丙肾上腺素能刺激ULM细胞在早期上调VEGF、FGF的表达水平，NE降低了cAMP的水平并下调PKA的表达水平，而异丙肾上腺素却升高了cAMP的水平并上调PKA的表达水平。3. 肝郁—心理应激模型大鼠在心理情绪方面发生了变化，表现出明显的应激抑郁状态，可进一步应用于肝郁—心理应激与ULM模型大鼠性激素及免疫因子之间关系的研究。4. 子宫肌瘤患者的心理健康水平显著低于正常人，其中焦虑和抑郁是子宫肌瘤患者心理应激最常见的反应。负性生活事件可作为社会心理因素对子宫肌瘤的发病产生影响。5. 肝郁—心理应激可使得机体的免疫调节能力、防御能力和抗肿瘤效应普遍下降，从而影响了子宫肌瘤的发生发展。因此，我们推断肝郁-心理应激是子宫肌瘤的重要发病机制。6. 本项目产生成果：发表期刊论文3篇，发表学位论文3篇，培养硕士研究生5名（2名在读），博士研究生1名（在读）。