TLR和IL-1信号的负调节子对慢性炎症的调控机理研究

TLRs和IL-1通过激活NFkB和MAPKs等信号通路诱导上千种基因的表达，启动炎症反应、参与宿主防御、维持组织的平衡。为避免过度、有害的炎症反应，TLR/IL-1还诱导大量的负调节因子，从多个层面上控制炎症介质分子的表达。没有化学物质诱导时，基因敲除SIGIRR、IRAKM或IkBNS等负调节子的小鼠表现正常，但缺失了A20或IL-10的小鼠自发性地产生慢性炎症，表明A20和IL-10控制着一组与慢性炎症直接相关的炎症因子的表达。因此本研究将结合小鼠模型和病人样品，通过基因组学和蛋白质组学等手段，系统地鉴定受A20和IL-10所调节的一组关键性炎症介质分子，以此揭示TLR/IL-1导致慢性炎症的规律。本课题还将探究TLR和IL-1信号通路如何在翻译水平调节A20和IL-10的表达，从而形成负反馈调节的分子机制，本研究有望为诊断和治疗慢性炎症提供理论依据和新型靶标。

TLRs通过感知病菌感染和组织损伤，启动复杂的信号转导通路，诱导大量的炎症因子、趋化因子和干扰素表达，以此抵御感染和修复损伤。IL-1是TLR信号、CLR信号和炎症小体协同诱导的炎性因子，在诱导Th17分化中起着重要作用。肠道微生物与TLR、CLR和炎症小体相互作用，诱导IL-1、IL-10和IFN的表达。这些分子参与协同调控Th17和Th1反应，因此与肠炎发生是密切相关的。在本项目中我们研究了调控TLR和IL-1信号，及其诱导Th17和Th1免疫反应的关键分子，阐明了它们在宿主防御和慢性炎症中的作用与机制，对于防治感染性疾病和慢性肠炎是至关重要的。首先我们发现c-fos在TLR信号中，通过与NFB相互作用，参与调节IL-10的表达。在c-fos巨噬细胞基因敲除的小鼠中，IL-10的表达下降，DSS诱导严重的慢性肠炎。这一研究揭示了TLR-c-fos-IL-10调控网络在肠炎中的作用与机制。此外，我们还发现CK2是控制TLR诱导IFN表达的一个关键分子。CK2通过激活蛋白磷酸酯酶PP2A，主要参与调节TBK1和IRF3的磷酸化。用小分子抑制CK2活性后，IFN表达异常增高，导致一定程度的慢性炎症反应。因此CK2通过调节IFN的表达，可能参与调节慢性炎症和自身免疫性疾病的发生。蛋白磷酸酶SHP-2虽然在TLR信号中是一个负调节子，但在CLR信号通路中被磷酸化。磷酸化的SHP-2通过一个隐蔽的ITAM基序招募和激活SYK，在DC中介导IL-1和IL-23等细胞因子的表达，因此在诱导Th17应答和炎症反应中起重要作用。这些研究结果已经发表在Virological Sinica (He L. et al, 2015)，J Immunol (Du M. et al, 2015) 和Nat Immunol (Deng Z. et al, 2015)上，并申请了一项专利（申请号：201410514107.8）。