PTPROt和JAK-STAT信号通路在多发性骨髓瘤发病和耐药机制中的作用

Proteasome inhibitor (PI) has recently achieved remarkable improvement in the treatment of multiple myeloma (MM) which, however, is still an incurable disease due to drug resistance. Thus, screening and identification of drug-resistant biomarkers is of great significance. It will not only explain the pathogenesis and drug resistance mechanisms of MM, but also will benefit the treatment with novel therapeutic targets overcoming PI resistance in those subjects whose disease is sensitive to such therapy. Our previous work found that the TJP1 gene regulates proteasome activity through the EGFR signaling pathway. However, since EGFR is not widely expressed in MM cells, indicating that other factors may play an important role in the mechanism of PI resistance as well. Our further preliminary study found that the PTPROt gene may represent a key factor in PI resistance. Therefore, in current study, we will use the techniques of gene silencing, over-expression vector and the MM mouse model to investigate the impact of PTPROt expression on the proliferation and chemosensitivity of MM cells, and verify if PTPROt regulates downstream genes of JAK2-STAT3 pathway, finally lay the foundation for the clinical practice of MM.

近年来蛋白酶体抑制剂（PI）在多发性骨髓瘤（MM）的临床治疗上取得了显著的疗效，但是MM仍然由于耐药性的发生而成为无法治愈的恶性肿瘤。因此筛选和鉴定MM耐药的生物标志物具有重大的临床意义，它不仅有助于诠释MM的病理发生和耐药机制，而且有望成为治疗靶点，使敏感患者获得治疗受益的最大化，也为克服PI耐药性提供新的选择。在我们的前期工作中，我们发现TJP1基因通过EGFR信号通路调控蛋白酶体的活性。但是，由于EGFR并非广泛在MM细胞中表达，预示着其他的因子在PI耐药的机制中也发挥着重要作用。我们进一步的前期研究发现PTPROt基因可能代表着PI耐药的一个关键因子。本研究将通过基因沉默和过表达技术、以及MM小鼠模型，研究PTPROt表达水平的改变对MM细胞的增殖和化疗敏感性的影响，并验证PTPROt是否通过影响JAK2-STAT3的转录活性调控其下游相关基因表达，为MM的临床治疗提供新的依据。

多发性骨髓瘤（MM）是一种以浆细胞恶性增殖为特征的恶性肿瘤，占血液系统常见恶性肿瘤的第二位。目前治疗 MM 的手段主要有以硼替佐米为首的蛋白酶体抑制剂、CAR-T、抗体药物、造血干细胞移植、放化疗及小分子抑制剂，但多发性骨髓瘤仍是不可治愈的。因此，迫切需要既能治愈 MM 又能持续控制疾病进展的有效疗法。STAT3 过表达与 MM 的预后不良相关并增强 MM 细胞的化疗抵 抗力。因此，抑制 STAT3 的表达或活性可能是 MM 的潜在治疗策略。本研究检测了过表达 PTPROt 和 BP-1-102（STAT3 抑制剂）对 MM 细胞生长和存活的影响。本研究证实了硼替佐米复发耐药的多发性骨髓瘤病人的骨髓瘤细胞中 PTPROt的表达量低于初诊患者。PTPROt 通过抑制 STAT3 的磷酸化抑制 MM 细胞的生长，STAT3 的抑制剂（BP-1-102）以剂量依赖性的方式抑制 MM 细胞的增殖、迁移和侵袭，同时，PTPROt 增强了 BP-1-102 单独或联合硼替佐米对 MM 细胞的杀伤。此外，在体内，BP-1-102 单独或联合硼替佐米抑制 H929 和 MM1 移植瘤细胞的生长。重要的是，BP-1-102 单独或联合硼替佐米对 PTPROt 阳性的 H929 移植瘤的治疗效果强于 PTPROt 阴性的 H929 移植瘤，病理切片显示 PTPROt 阳性的肿瘤组织内有更多的细胞发生凋亡。本研究结果强烈表明 STAT3 可能是一个有希望的MM治疗的靶点。