类泛素化NeddylationE3连接酶DCN1在巨噬细胞极化及糖尿病发病中的作用和相关机制研究

Macrophages play an important role in the metabolic diseases, including diabetes mellitus. Neddylation as a novel protein post-translational modification pathway is currently a hot research topic. The function of its related E3 ligase DCN1 in innate immunity and metabolism is not clear. Our previous study showed that DCN1 deletion can promote the alternative activation of M2 macrophages, suggesting that DCN1 plays an important role in macrophage polarization. In this study, DCN1 conditional knockout mice were established and the effects of DCN1 related Neddylation modification on the polarization and function of macrophages were explored in vitro and in vivo, as well as its important role in diabetes progression. The results will reveal a novel mechanism of DCN1-dependent regulation of macrophage polarization, which is expected to open up new ideas for the prevention and treatment of clinical diabetes.

巨噬细胞在包括糖尿病在内的机体代谢相关疾病中具有重要作用。类泛素化Neddylation作为一种崭新的蛋白质翻译后修饰途径是目前的研究热点，其相关的E3连接酶DCN1在天然免疫和机体代谢中的功能尚不明确。我们的前期研究表明DCN1缺失可以促进M2型巨噬细胞的选择性活化，提示DCN1在巨噬细胞极化过程中发挥重要作用。本研究将建立DCN1巨噬细胞条件性敲除小鼠，从体外体内多角度深入探讨以DCN1为核心的Neddylation修饰对巨噬细胞极化和功能的影响，在巨噬细胞密切相关的代谢性疾病如糖尿病病程进展中的作用。本研究的成果将揭示DCN1依赖的巨噬细胞极化调控的新机制，有望为临床上糖尿病的防治开拓新的思路。

机体代谢和免疫系统是维持生命存活的根本，两者密不可分，任一功能紊乱都会导致机体慢性代谢障碍。越来越多的研究表明慢性炎症与代谢性疾病的关联密切，尤其在肥胖和胰岛素抵抗的发生发展中至关重要，而巨噬细胞对于慢性炎症的调节及其可塑性被认为在这复杂的病理生理环境中起了决定性的作用。类泛素化Neddylation作为一种崭新的蛋白质翻译后修饰途径已经逐渐成为细胞分子生物学的研究热点，UBE2M是类泛素化修饰过程中关键的E2结合酶，从类泛素化角度探索巨噬细胞在慢性炎症反应和相关代谢性疾病中的新功能，寻找其内源性调控分子成为治疗相关代谢性疾病的关键。本课题的研究发现，UBE2M在调控巨噬细胞慢性炎症反应，影响机体肥胖和胰岛素抵抗等病理过程中发挥重要作用。在高脂饮食诱导的肥胖疾病模型中，UBE2M巨噬细胞特异性敲除的小鼠肥胖程度较轻，胰岛素抵抗减弱，机体对胰岛素敏感性更强。与此同时，UBE2M的敲除减轻了脂肪组织和肝脏中炎症反应强度，并减少了肝脏中脂滴的沉积缓解了肝脏脂肪变性和肝损伤。体内体外机制研究表明，UBE2M敲除对慢性炎症的减轻以及相关代谢性疾病的缓解与IL-1b的转录调控有关。进一步研究发现，UBE2M敲除后可以促进巨噬细胞高表达VHL和elongin B，促进了以VHL为核心的E3泛素连接酶复合物的形成，加速了IL-1b特异性转录因子HIF-1a的降解，最终从转录水平影响了炎症因子IL-1b的表达，缓解了疾病的进展。.本研究首次揭示了类泛素化E2结合酶UBE2M通过转录调控IL-1b来影响肥胖相关的慢性炎症和胰岛素抵抗等代谢性疾病，创新的提出UBE2M调控巨噬细胞慢性炎症反应的新机制，为从类泛素化修饰角度研究治疗炎症相关代谢性疾病提供新的思路。