活化T细胞来源的Exosomes通过Fas信号介导肿瘤逃逸及其机制探讨

肿瘤细胞通过营造特有的免疫抑制微环境进行免疫逃逸。虽然许多肿瘤细胞表达Fas受体，但Fas信号的活化不但不引起肿瘤细胞凋亡，反而促进了肿瘤免疫逃逸。研究表明，Fas信号的活化能促进肿瘤分泌前列腺素，从而增强对髓系抑制细胞（MDSCs）的招募，抑制机体抗肿瘤免疫。另有报道T淋巴细胞在活化的过程中分泌大量表达FasL的Exosomes，这一形式存在的FasL具有完整的生物学功能，能诱导淋巴细胞凋亡。因此我们推测活化T细胞分泌的表达FasL的Exosomes亦能促进肿瘤细胞Fas信号的活化，从而促进肿瘤的免疫逃逸。本项目通过制备活化T淋巴细胞来源的Exosomes，检测其是否能促进肿瘤细胞分泌前列腺素，增强对MDSCs的招募并对其相关机制进行研究。本课题的开展将从一个全新的角度揭示肿瘤细胞免疫逃逸的机制，从而为如何进一步增强机体的抗肿瘤免疫提供新的思路。

死亡受体Fas是肿瘤生长因子受体超家族中的一员，一方面，Fas信号的活化主要介导细胞内凋亡信号传导，导致细胞的凋亡；另一方面，Fas受体还可以介导活化、增殖和炎症信号。已经有研究表明，活化3LL细胞（小鼠Lewis肺腺癌细胞株）的Fas信号，不但不引起3LL细胞的凋亡，反促进其前列腺素的分泌，从而增强其对MDSC的招募，最终促进了肿瘤的免疫逃逸。这一研究表明，肿瘤的Fas信号通路的活化是导致MDSC在肿瘤局部聚集的机制之一。细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL）能够诱导并高表达FasL，对于凋亡抵抗的肿瘤细胞，通过CTL高表达的FasL所启动的肿瘤Fas信号的活化对其起着什么样的效应功能还不清楚。我们通过体外活化OT-I小鼠来源的CD8+T淋巴细胞，获得高表达FasL的CTL，研究CTL是否能够促进肿瘤细胞前列腺素的分泌，从而增强肿瘤细胞对MDSC的趋化效应，对机体的抗肿瘤免疫起着一种负向的免疫调控作用，并对其相关机制进行了初步探讨。我们发现，CTL通过Fas信号促进肿瘤细胞分泌PGE2，从而招募MDSC，促进肿瘤生长。表明CTL可能参与了肿瘤免疫逃逸。在已知研究中，这是CTL参与肿瘤免疫逃逸的新机制。我们的发现提示了一个增强抗肿瘤免疫的新策略，即通过减少CTL借助Fas信号促进肿瘤生长的负向免疫反应。