产前尼古丁暴露对子代大鼠动脉粥样硬化危险的影响

产前宫内不良环境暴露可增加日后成年期发生心血管疾病风险。孕妇吸烟（含二手烟暴露）是目前最普遍的产前危害因素。尼古丁是烟草的重要成分，能促进心血管疾病发生。然而，产前尼古丁暴露（PNE）与日后动脉粥样硬化（AS）发病之间的关系仍不清楚。本项目旨在研究PNE对出生后AS发病的影响并探索其相关机制。首先，采用PNE大鼠模型，研究PNE对日后AS危险因素、血管内皮功能和AS发病的影响，并进一步探索PNE是否可引起胰岛素样生长因子轴的程序性控制。然后，联合子代大鼠出生后吸烟、出生后高脂饮食2个模型，研究PNE与出生后生活行为方式如吸烟、高脂饮食等对日后血管内皮功能损伤和AS发病的相互作用效应，并探索PNE效应的潜在性别依赖性差异。最后，通过子代大鼠循环内皮祖细胞检测和体外内皮祖细胞培养模型，阐明内皮祖细胞对PNE诱导的心血管疾病的作用，并揭示胰岛素样生长因子-1介导PNE诱导的内皮祖细胞损伤的机制。

产前宫内不良环境暴露可增加日后成年期发生心血管疾病风险。孕妇吸烟（含二手烟暴露）是目前最普遍的产前危害因素，尼古丁是烟草的重要成分，能促进心血管疾病发生，研究其对动脉粥样硬化的影响具有深远的理论与实际意义。.本研究采用大鼠产前尼古丁暴露（PNE）模型研究PNE对子代大鼠血管内皮功能和动脉粥样硬化的影响，进一步研究PNE对胰岛素样生长因子（IGF）轴程序控制的影响。随后联合子代大鼠吸烟模型、子代大鼠高脂饮食模型，研究PNE与产后不良生活方式（如吸烟和高脂饮食）对诱导血管内皮功能损伤和动脉粥样硬化的相互作用，并研究PNE效应的潜在性别依赖性差异。最后，通过子代大鼠循环内皮祖细胞（EPC）分析和子代大鼠外周血EPCs细胞体外培养模型，研究PNE对EPC细胞数目和功能的影响，并进一步探讨IGF-1在PNE诱导的EPC损伤中的作用。.研究结果显示：① PNE可损伤子代雄性大鼠血管内皮功能，该效应存在性别依赖性差异；并可诱导子代大鼠早期动脉粥样硬化病变，PNE合并高脂饮食者病变更为明显，妊娠早期PNE者病变比妊娠中期或晚期PNE者更为明显；② PNE可下调子代大鼠循环EPCs细胞数量并损伤EPCs细胞功能，存在性别依赖性差异；③ PNE可引起子代大鼠IGF轴程序性控制，可下调雌性子代大鼠血清IGFBP-3水平，下调雄性子代大鼠肾脏组织IGF-1、IGF-1R、IGF-2、IGFBP-1、IGFBP-2 和IGFBP-3的表达，同时上调雌性子代以上分子的表达；还可上调雌雄性子代肝脏组织、肺泡间小动脉周围组织以上分子的表达，不存在显著性别差异；④ IGF-1可促进EPCs细胞增殖、减弱细胞凋亡，并可促进EPCs细胞eNOS的表达、提高eNOS磷酸化水平、增强eNOS活性；以上IGF-1对EPCs细胞的效应依赖PI3K/Akt信号通路；PNE还可抑制子代大鼠EPCs细胞IGF-1信号PI3K/Akt通路，PNE子代大鼠EPCs细胞对IGF-1诱导的Akt磷酸化水平比正常EPCs显著减低。.总之，以上结果显示，PNE可导致子代大鼠动脉粥样硬化病变，这与PNE引起的血管内皮功能、EPC和IGF-1轴程序控制有关。PNE可能通过抑制子代大鼠EPCs细胞IGF-1的PI3K/Akt信号通路，从而导致EPCs细胞数目和功能损伤，进而影响血管内皮功能，最终促进动脉粥样硬化的发生发展。