天然小分子导向的抗衰老活性化合物的筛选和作用机制研究

Aging is an inevitable law of life. With the aging of human society, anti-aging has become a worldwide research topic. Designed by the metabolic stability-increasing strategy, the mall molecule libraries would be built and inspired by active naturals, resveratrol, curcumin and ellagic acid. The structure of resveratrol is modified with fluorinated group; the structure of curcumin is eliminated of the active methylene unit; the structure of Urolithin A, the metabolite of ellagic acid, is future modified. Next, derivatives would be studied their anti-aging activity, metabolic stability and structure-activity relationship in vivo and in vitro. And the anti-aging mechanisms of the active derivatives would be further studied, which are assisted by reverse docking. In this project, we expect to gain the more active lead compounds via the metabolic stability-increasing strategy, and let the beneficial health effects observed in cells achieve in humans.

衰老是生命活动的必然规律。随着人类社会老龄化的出现，抗衰老已成为世界性的研究课题。本项目拟以天然活性小分子白藜芦醇、姜黄素和鞣花酸为导向，以提高其代谢稳定性为策略，对其进行结构修饰：对白藜芦醇的化学结构进行含氟基团的修饰，对姜黄素的化学结构消除活性亚甲基单元，选取鞣花酸的活性代谢产物尿石素A结构进一步修饰，建立化合物库。对其衍生物进行体内、外的抗衰老活性研究，并进行构效关系分析；进一步对筛选所得的活性先导化合物进行体内外的代谢稳定性研究和抗衰老作用机制研究并辅以反向分子对接技术。本项目拟通过提高衍生物的抗衰老活性和代谢稳定性，来获得既在细胞体系有充分的生物活性，又能将其有效的细胞内效应在生物体内重现的先导化合物；为抗衰老新药的开发提供必要的理论基础。

衰老是生命活动的必然规律。随着人类社会老龄化的出现，抗衰老已成为世界性的研究课题。本项目以天然活性产物白藜芦醇、姜黄素、荜茇酰胺等为导向，合成了一系列含氟基团修饰的衍生物，建立了筛选化合物库。对各系列衍生物在体外炎性衰老细胞模型和体外氧化应激细胞模型进行衍生物的活性筛选和构效关系研究。对活性优良的活性衍生物继续进行体内急性衰老小鼠模型的活性评价；以及体内外模型的作用机制研究。经一系列的体内外研究，筛选出三例既在细胞体系有充分的生物活性，又能将其有效的细胞内效应在生物体内重现的活性先导化合物（白藜芦醇衍生物6-6、五碳姜黄素衍生物22和荜茇酰胺衍生物1-3），并对其进行药物毒性和代谢稳定性的研究。在本项目原研究内容的基础上，在项目经费和科研时间充足的基础上，结合所得的研究结果，对不同系列化合物的研究内容进行延伸拓展，分别进行了促衰老抗癌构效关系和活性研究、抗炎研究（溃疡性结肠炎和肝衰竭）等评价。上述研究结果将为衰老及老年性疾病防治提供潜在的新候选药物；为课题组后续研究提供了方向、为后续申请国家基金项目提供了一定的研究基础。