竹节参苷Ⅳa丁酯抑制IL-6受体对类风湿关节炎的治疗作用研究

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic systemic inflammatory disease with an autoimmune pathogenesis, characterised by synovial inflammation and arthropathy with deforming and destructive evolution. IL-6 and its receptors mediated signaling pathway activation contributes to the onset and progress of rheumatoid arthritis. Targeting IL-6R is an effective strategy to treat RA . We found a natural compound chikusetsusaponin Ⅳa butyl ester (CS-IVa-Be) is IL-6R inhibitor under the support of previous national youth fund (81403151). CS-IVa-Be directly binds with IL-6R, inhibits the activation of downstream signaling pathway .In view of the key roles of IL-6 in mediating the onset and progression of RA, we investigated the effect of CS-IVa-Be on IL-6 depending cells in RA, especially the osteoclast cells. We found that CS-IVa-Be can effectively inhibit osteoclast differentiation, we will focus on elucidating the mechanism of action. Equally important, we will investigated the prevention and treatment effect of CS-IVa-Be on collagenⅡ induced arthritis in vivo.Our results will provide theoretical and experimental basis for RA treatment using natural small molecule IL-6R antagonist.

类风湿关节炎是一种慢性的以滑膜炎症及关节病变为主的自身免疫性疾病，IL-6及其受体介导的信号途径激活促成了类风湿关节炎的发病及进展。靶向IL-6受体是治疗类风湿关节炎的有效策略，申请人在国家自然科学基金青年基金项目(81403151)研究中发现了中药竹节参来源的IL-6R的抑制剂竹节参苷IVa丁酯，能直接与IL-6R相互作用抑制IL-6下游信号通路的激活。我们本项目将IL-6R抑制剂竹节参苷IVa丁酯延伸到对类风湿关节炎的治疗研究中来，体外细胞水平从竹节参苷IVa丁酯对关节炎中IL-6靶细胞的功能调节的角度，尤其是对破骨细胞分化的抑制作用的方面阐释其对类风湿关节炎的潜在的疗效，同时结合经典的牛Ⅱ型胶原诱导的小鼠类风湿性关节炎模型，体内评价竹节参苷IVa丁酯对类风湿关节炎的预防和治疗作用，为使用天然的IL-6R抑制剂治疗类风湿性关节炎提供理论依据。

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis)是一种以滑膜炎症及关节病变为主的慢性自身免疫性疾病，RA影响约1%的人群，IL-6及其受体介导的信号通路在类风湿关节炎的发病及进展中扮演重要角色。托株单抗靶向IL-6R已被证明对RA患者疗效显著，全世界100多个国家将托株单抗用于RA和青少年特发性关节炎的治疗。然而，严重感染是长期单用托株单抗治疗最常见的副作用，开发副作用小的新型小分子IL-6R抑制剂有望成为RA治疗的潜在药物。本项目前期研究发现传统的治疗类风湿关节炎的中药竹节参来源小分子竹节参苷Ⅳa丁酯，是天然的IL-6R的小分子抑制剂。我们在胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型上研究发现竹节参皂苷Ⅳa丁酯可延缓CIA小鼠关节炎的发生，改善关节炎症状，抑制关节骨侵蚀。竹节参皂苷Ⅳa丁酯可显著降低CIA小鼠脾脏中的Th17细胞数量，增加Treg细胞数量，与血清中IL-17水平降低和IL-10水平升高一致。竹节参皂苷Ⅳa丁酯还可以抑制体外Th17细胞分化、IL-17A分泌、磷酸化STAT3水平以RORγT和IRF4的表达。此外，竹节参皂苷Ⅳa丁酯还能抑制体外和CIA小鼠的破骨细胞分化。以上结果均表明竹节参皂苷Ⅳa丁酯主要通过抑制Th17细胞和破骨细胞分化发挥预防和治疗CIA小鼠的作用，提示该化合物有可能成为RA治疗的新型药物。.此外，本项目对竹节参苷Ⅳa丁酯的化学合成、药代动力学、毒副作用三个方面进行了初步的探索，打通了竹节参苷Ⅳa丁酯的化学合成路线为其结构修饰改造奠定了基础，并且研究了其体内药物代谢性质发现竹节参苷Ⅳa丁酯口服几乎不吸收，静脉给药代谢快，吸收差，对其可能的副作用溶血活性进行了测试发现其溶血活性明显，这些初步的研究都指示竹节参苷Ⅳa丁酯在成药过程中还有很多亟待解决的问题，以上的研究对于推进竹节参苷Ⅳa丁酯的药物开发提供了一定的启示。