猪口蹄疫病毒非结构蛋白3ABC影响机体I型干扰素信号通路的探索

口蹄疫病毒（FMDV）感染机体后能够引起机体I型干扰素（IFN）下调从而抑制机体的先天性免疫应答。目前国内外研究认为FMDV的L蛋白能够引起机体I型IFN下调，对其他蛋白未做研究。本项目首先用Luciferase试验等证实除了L蛋白外，非结构蛋白3ABC也能够影响机体I型IFN信号通路。在此基础上，本项目将进一步从RIG-I或IPS-1介导的IFN信号通路、IRF3信号通路、NF-κB信号通路等IFN产生的信号通路上阐明3ABC蛋白引起机体I型IFN下调的分子机制；从IFN发挥效应的信号通路上，尤其是JAK-STAT信号通路来探索3ABC蛋白是否影响I型IFN发挥效应并阐述其机制。因此，本项目将系统地阐明FMDV的3ABC蛋白影响机体I型IFN信号通路的分子机理，为预防和控制FMDV感染提供新的靶向分子。

口蹄疫（Foot-and-mouth disease, FMD）是由口蹄疫病毒（Foot-and-mouth disease virus, FMDV）引起的偶蹄动物的一种急性、高度接触性传染病。口蹄疫病毒（FMDV）感染机体后能够引起机体I 型干扰素（IFN）下调从而抑制机体的先天性免疫应答。目前已有研究报道口蹄疫病毒（FMDV）的L蛋白和3C蛋白能够抑制I型干扰素的产生。然而，FMDV是否有蛋白抑制I型IFN发挥效应的信号通路，尤其是JAK-STAT信号通路未见任何研究报道。本研究着重阐述了FMDV 3ABC蛋白（最终被切割为3A、3B和3C），严格来说是3C蛋白抑制JAK-STAT信号通路的机制。3C蛋白的表达能够降低ISGs的转录和ISRE启动子的活性。STAT1和STAT2的蛋白水平、磷酸化水平和异源二聚体的形成并没有发生改变。但是3C蛋白阻止了STAT1/STAT2进入细胞核。进一步研究发现3C蛋白能够降解磷酸化的STAT1的核转运受体蛋白KPNA1，而不是KPNA2、KPNA3或KPNA4，这一过程并不依赖于蛋白酶体或半胱天冬氨酸蛋白酶途经。最后，FMDV 3C蛋白上的蛋白酶活性位点（H46、D84和C163）在降解KPNA1进而阻止STAT1/STAT2进入细胞核上起着关键作用。本研究首次报道了FMDV通过抑制I型干扰素发挥效应的信号通路拮抗宿主先天性免疫的机制。