长链非编码RNA HOST2在卵巢癌发生与转移中作用的研究

卵巢癌一直是妇科领域的重大研究课题，其发病十分隐匿，70％的女性在确诊为卵巢癌时已处于晚期，多数已发生不同程度的肿瘤侵袭和转移，其作用机制尚不明确。人类基因组序列中有4%-9%产生的转录本是长链非编码RNA（lncRNA），它们与众多肿瘤的发生、转移有关。我们的前期研究发现卵巢癌中特异性表达的lncRNA-HOST2在卵巢癌细胞中可以影响其它卵巢癌特异基因的表达，后者与卵巢癌的转移密切相关。本研究拟利用大量的临床标本和体外培养的卵巢癌细胞，以HOST2为切入点，开展三方面的研究：⑴ 利用功能获得与缺失实验，确定HOST2在卵巢癌细胞中的生物学功能；⑵ 利用表达谱芯片并结合信息学和生物功能分析，筛选出与HOST2生物学功能相关的关键性调控分子；⑶ 利用组织芯片分析HOST2及其靶分子在卵巢癌临床标本中的表达，并确定其临床意义。希望通过这些工作为卵巢癌的早期诊治提供实验依据和新的靶点。

卵巢癌发病隐匿，转移前常无症状，70%的女性在确诊为卵巢癌时已处于晚期，多数已发生不同程度的肿瘤侵袭和转移，病死率高居妇科癌症之首。因此寻找卵巢癌特异性相关基因成为针对该肿瘤的诊疗关键。近年研究发现，长链非编码 RNA 在卵巢癌细胞增殖、细胞周期和凋亡的调控、肿瘤侵袭转移过程中发挥重要作用。它极可能作为一种新的生物标志物或药物作用靶点，但目前与卵巢癌的诊断、治疗及预后相关的关键性lncRNA还未找到。我们的前期研究发现卵巢癌中特异性表达的lncRNA-HOST2在卵巢癌细胞中可以影响其它卵巢癌特异基因的表达，后者与卵巢癌的转移密切相关。因此本研究利用大量的临床标本和体外培养的卵巢癌细胞，探讨lncRNA-HOST2在卵巢癌发生、转移、侵袭等生物学行为中的作用，找到有效的卵巢癌基因治疗靶点和卵巢癌可能的发生、发展机制。按计划本项目如期开展并顺利完成，研究内容在Human Molecular Genetics上发表一篇论著，获得两项授权专利。.通过本项目的研究，我们证实了lncRNA-HOST2在卵巢癌中特异性高表达，并证明它和迁移有关，起到了正性调节作用。在此基础上我们采用生物信息学手段结合分子生物学、细胞生物学技术，深入探讨了lncRNA-HOST2的生物学功能。发现lncRNA-HOST2作为分子海绵作用在肿瘤抑制分子microRNA let-7b上，从而促进let-7b下游靶基因HMGA2，c-Myc，Dicer和Imp3的表达，进而促进肿瘤细胞的转移。此外，结合临床资料分析，我们发现HOST2的表达水平能够早期辅助诊断卵巢癌，防止病情进展，在一定程度上提高预后生存率，降低复发率。这一部分研究结果发表在Human Molecular Genetics上，并获得两项授权专利。.我们进一步研究发现，lncRNA-HOST2可以调控另一长链非编码RNA LOC101929219，lncRNA-HOST2通过LOC101929219发挥促转移作用的下游关键分子是PLSCR4，HOST2和LOC101929219在上皮性卵巢癌中的特异性高表达影响了PLSCR4在该细胞中的生物学功能。.这些结果为今后的研究奠定了基础，尤其是PLSCR4在卵巢癌发生机制，治疗方面的重要作用，找到了一个新的切入点。例如，日后可能对该肿瘤的患者进行靶向基因干扰治疗，从而减少甚至取代放疗、化疗。