脑动静脉畸形中的BMP/TGF-β通路突变分析与新基因的斑马鱼模型验证

Brain arteriovenous malformation (BAVM) is a cerebral vasculature anomaly with high morbidity and mortality. As the leading cause of intracranial hemorrhage in children and also contributes to adolescent epilepsy. BAVM conveys heavy burden to patients’ families and society. Whether germline mutations contribute to the pathogenesis of BAVM is still unknown. In our recent study, we have identified germline variants in PITPNM3, SARS, and LEMD3 that cause BAVM. Meanwhile, we identified the BMP/TGF-β pathway as the critical pathogenic pathway for BAVM. Therefore, we raise our hypothesis: germline mutations in BMP/TGF-β pathway could contribute to BAVM..In the current study, we plan to conduct a mutational burden analysis of BMP/TGF-β pathway using 100 BAVM patients and 2000 controls who underwent exome sequencing (ES). We plan to select the genes enriched in BAVM patients and conduct replication study in 300 additional BAVM patients followed by zebrafish model validation; meanwhile, we plan to perform RNA-sequencing in zebrafish embryos and explore the molecular pathogenic mechanism of BAVM. This study will decipher the etiology of BAVM and provide evidence for early intervention and precise therapy.

脑动静脉畸形（BAVM）是一种高度致残、致死的出血性脑血管疾病，是引起青少年自发颅内出血的最重要原因，可造成家庭、社会巨大负担。我们在前期研究中已发现并发表BAVM的明确致病基因（生殖细胞突变）：PITPNM3、SARS及LEMD3，并初步发现其关键致病通路：BMP/TGF-β通路。为进一步验证、探究，我们提出假说：BMP/TGF-β通路在BAVM的遗传机制中起重要作用。.本研究拟在前期100个BAVM家系外显子测序的基础上，以2000例无血管畸形的外显子数据为对照，针对BMP/TGF-β通路进行病例-对照基因负荷分析研究，选取在BAVM病例中富集的显著程度排名前30的基因，进而利用300例散发样本进行候选基因二代测序的验证以及新致病基因的斑马鱼模型验证；同时利用动物模型的RNA测序，探究新致病基因的分子机制，为BAVM的遗传咨询及精准治疗提供理论支撑。

脑动静脉畸形(bAVM)是一种高流量血管病变，其特征是供血动脉和引流静脉直接连接，没有毛细血管网络的介入，是儿童和成人出血性中风的主要原因，bAVM估计患病率为10 / 10万，年检出率为1.3 / 10万。本研究旨在描绘bAVM的新发突变和罕见遗传突变。在散发bAVM和对照组队列中进行了家系分析分析和基于罕见基因变异关联试验。我们还进行了通路富集分析，以发现与bAVM发病机制相关的生物学过程，此外，我们还分析了脑动静脉畸形核心家系成员的隐性遗传突变。我们发现血管生成素样蛋白8（ANGPTL8）调节途径在bAVM患者中显著富集。通过使用4394个内部外显子组数据作为对照的全基因组罕见变异关联分析，我们将SLC19A3鉴定为bAVM的疾病相关基因。此外，我们还发现了16和复合杂合突变在我们的队列中重复出现。这些发现提高了我们对BAVM病理学的理解，并为功能验证指明了相关基因。