EGFR介导的STING酪氨酸磷酸化修饰在STING信号转导通路中的作用

STING signaling pathway is not only important in anti-viral infection, but also essential in radiation therapy and chemotherapy. Little is known about tyrosine phosphorylation of STING. Our previous studies show that gefitinib which inhibits EGFR kinase would inhibit tyrosine phosphorylation of STING and selectively inhibit gene induction by STING. After STING ligand treatment, EGFR is associated to STING and they are co-localizing in perinuclear region. Ligands induced STING translocation might require EGFR-mediated tyrosine phosphorylation of STING. Studying the role of EGFR-mediated tyrosine phosphorylation of STING in STING signaling pathway, would be important to detailed understand the regulation of STING signaling pathway, and to clarify that if EGFR inhibitors would cause a reduced efficacy of radiation therapy.

除了抗病毒作用外，STING信号转导通路对肿瘤的放疗和化疗也有重要促进作用。迄今为止，对STING的酪氨酸磷酸化修饰研究较少。申请人前期工作发现靶向化疗药物吉非替尼会通过抑制EGFR激酶活性，抑制STING酪氨酸磷酸化和部分STING诱导的基因表达。STING配体分子刺激后，EGFR和STING有相互作用并共定位于近核区域。EGFR介导的STING酪氨酸磷酸化对STING的细胞内重定位有重要作用。研究EGFR激酶介导的STING酪氨酸磷酸化在STING信号转导通路中的作用的分子机制，不但会深化对STING信号转导通路的调控机制的了解，而且能为研究“EGFR激酶抑制剂类靶向化疗药物是否会减弱放疗的效果”奠定基础。

博后期间发现EGFR介导的STING酪氨酸磷酸化。以此为基础，项目计划在回国独立研究后，与合作导师Sen课题组合作， 确定EGFR和STING的互作，鉴定STING磷酸化位点，探索EGFR和STING的亚细胞定位，明确该通路的生物学功能和意义。随着中美冲突的加剧，项目的国际合作受到了极大的影响，原计划的通路在天然免疫中的功能研究由美方独立完成。为了避免重复研究，本课题组改为以海洋糖类为工具研究EGFR-STING信号通路在获得性免疫中的作用。. 项目的第一部分按照计划书执行。发现STING与EGFR细胞内共定位，EGFR对部分STING介导的基因表达具有重要作用，但STING与EGFR截断体的相互作用研究暗示二者的互作是间接的。我们从大肠杆菌和昆虫细胞中表达纯化EGFR蛋白无活性，商业化的EGFR蛋白也不与STING互作，所以EGFR和STING是否直接结合尚不清楚。在此过程中，本课题组、舒红兵和Sen课题组分别鉴定了STING Y245磷酸化。考虑到天然免疫相关研究已被其他课题组完成，第二部分研究聚焦于获得性免疫。我们发现很多海洋糖类与EGFR互作，并通过STING调控干扰素表达。有意思的是，多糖的调控与EGFR抑制剂的调控类似，我们假说这些糖类通过EGFR调控STING信号通路。在此基础上，研究表明海洋多糖TGC161抑制STING介导的T细胞凋亡，说明多糖对EGFR-STING信号通路的调控具有重要生物学意义。. 项目研究结果暗示STING信号通路在识别糖类物质引起的免疫应答中可能有重要作用，这一发现从未被报道，值得深入研究。在项目资助下，以第一标注发表SCI研究论文两篇： Carbohydrate Polymers （1区, IF7.2, Top期刊）的论文描述了TGC161抑制T细胞凋亡，另一篇论文发表于Journal of Biological Macromolecules (2区, IF5.2)，描述了浒苔多糖诱导干扰素的抗病毒活性。另外，在Frontiers in Immunology发表STING综述一篇 （2区, IF5.1）。