手性硫缩醛/酮的不对称催化合成研究

The thioacetal or thioketal have found increasing applications in biology, medicinal research and material science, owing to their unique electronic properties and structural features. In particular, the introduction of a thioketal to drug Enalapril resulting a much more powerful new drug, Spirapril, which suggests the potential of thioacetal and thioketal in drug design. However, the catalytic asymmetric synthesis of both structural motifs is largely undeveloped, and only two reports are available, both of which are based on the asymmetric thio-Diels-Alde reaction of thiocarbonyls. This project aims to construct the chiral thioacetal or thioketal via three new catalytic asymmetric strategies: the sulfenylation of α-sulfenyl proton nucleophiles (HNu) or thio-enoxysilane, the asymmetric condensation of dissymmetrical dithiol with aldehyde or ketone, the desymmetrization of achiral thioketal or thioacetal. The total synthesis of Spirapril analogue will be attempted on the basis of the new reactions developed.

硫缩醛/酮结构单元由于其电子特性和结构特点，已被成功应用于生物、材料和药物化学等领域。特别是在治疗高血压药物分子Enalapril中引入硫缩酮结构单元后，所得药物Spirapril的活性得到显著提高，这暗示手性硫缩醛/酮在药物研发中有潜在用途。目前，手性硫缩醛/酮的不对称催化合成处于待开发状态，仅有两例文献报道，且均为硫代羰基化合物的不对称硫杂Diels-Alder反应。本项目拟设计开发以下三类导向高选择性、多样性合成手性硫缩醛/酮的不对称催化新方法：1）含硫活泼氢化合物或硫代烯醇硅醚的不对称亲电硫化反应；2）非对称二醇与醛或酮的不对称缩合反应；3）硫缩醛/酮的去对称化反应。在此基础上，还将尝试在药物分子Spirapril中引入手性硫缩酮结构单元，并进行相关活性测试。

硫缩醛/酮具有独特的电子特性和结构特点，已被成功应用于生物、材料和药物化学等领域，但在项目研究开展之初，其不对称催化合成仅有两例报道，亟待发展高效高立体选择性的不对称催化新方法。通过项目研究，我们成功发展了两种构建手性硫缩醛/酮的不对称催化新反应：一是利用手性Brønsted碱-氢键给体双功能催化，实现了潜手性硫代活泼次甲基化合物与硫代丁二酰亚胺的亲电硫化反应，高选择性构建了系列手性硫缩酮类化合物；二是利用手性Brønsted酸催化，发展了非对称二硫醇与水杨醛的不对称硫缩醛化反应，实现了系列手性硫缩醛的高立体选择性合成。.同时，基于项目支持我们还开展了化学固定二氧化碳合成杂环化合物的研究，成功发展了两种温和条件下化学固定二氧化碳的新方法：一是膦叶立德-(salen)CoI络合物催化的环氧或氮杂环丙烷与二氧化碳的环加成反应；二是二氧化碳参与的A3偶联-羧化环化串联反应，通过以上两种方法，实现了系列手性和非手性环状碳酸脂和2-噁唑烷酮的高效高立体选择性合成。.通过本项目研究，在国际著名期刊上发表标注基金号的SCI论文6篇，包括ACS Catal. 2篇；Green Chem.和 Chem. Commun. 各一篇；其中5篇影响因子大于5.0，达到了项目预期目标要求。基于项目的部分研究成果，我们获得2018年国家自然科学基金面上项目“二氧化碳作为C1合成子的不对称催化反应研究（21871090）”的支持。此外，项目负责人于2018年顺利晋升为副教授。