短链脂肪酸通过抑制肾脏肾素原受体治疗血管紧张素II诱导的高血压

Short-chain fatty acids are end products produced from the fermentation of complex carbohydrates by the gut microbiota. Recently, short-chain fatty acids are found to play protective roles in chronic diseases, such as inflammatory bowel disease, obesity, and diabetes. However, it is still unclear whether SCFA contribute to the treatment of hypertension. Our preliminary results demonstrated roles of three short-chain fatty acids (acetate, propionate, and butyrate) in inhibiting the expression of (pro) renin receptor and Nlrp3, an important component of inflammasome at different levels in mouse conducting duct cell line mIMCD3. This result for the basis of our hypothesis that three short-chain fatty acids might suppress AngII-induced hypertension by targeting PRR, a new regulator of intrarenal renin-angiotensin system. We plan to employ a series of in vitro and in vivo experiments to investigate roles of three short-chain fatty acids participate on the regulation of blood pressure in AngII-treated rats. This study will provide new insights into the relationship between gut microbiota and regulation of blood pressure as well as prevention and therapy of hypertension through AngII-induced hypertensive model.

短链脂肪酸是肠胃道微生物菌群在复杂碳水化合物代谢时的终产物。最近研究发现，短链脂肪酸在慢性肠炎、肥胖、糖尿病等多种慢性疾病中对宿主起到一定的保护作用。但是短链脂肪酸在高血压病中的作用仍知之甚少。我们的预实验结果显示，在小鼠的肾脏集合管细胞系mIMCD3中，三种短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）可以不同程度地抑制AngII诱导的肾素原受体（PRR）以及炎症小体重要组成蛋白Nlrp3的表达。据此我们提出假说：短链脂肪酸可能通过调节局部肾素-血管紧张素系统RAS的关键分子PRR进而调节血压。本项目将通过一系列体内体外实验来研究短链脂肪酸以及短链脂肪酸产生菌在AngII诱导的高血压动物模型中和血压调节相关的生物学功能。本项目的开展将通过研究肠胃道菌群的代谢产物在AngII诱导的高血压模型中的作用来阐明肠胃道菌群与血压调节之间的关系，为高血压的预防和治疗提供新的视点。

短链脂肪酸是肠道微生物在复杂碳水化合物代谢时的终产物。早期研究发现，短链脂肪酸在慢性肠炎、肥胖、糖尿病等多种慢性疾病中对宿主起到保护作用。但是短链脂肪酸在高血压病中的作用仍知之甚少。本项目主要研究了短链脂肪酸在高血压模型大鼠中降压作用以及可能的作用机制。我们发现，（1）肾髓质灌注的丁酸能很好地抑制AngII诱导的大鼠高血压（对照组血压104±2 mmHg，AngII组血压129±6mmHg，AngII+NaBu组血压108±4 mmHg），缓解AngII诱导的肾脏损伤。我们进一步的研究发现丁酸的作用是通过抑制AngII诱导的肾内肾素-血管紧张素系统（RAS）完成的。（2）我们也研究了口服丁酸在AngII诱导的高血压大鼠中的降压作用。结果显示，口服丁酸同样能降低AngII诱导的高血压，并有效缓解AngII诱导的心肌肥大。而且丁酸在心脏细胞中通过抑制HDAC5/HDAC6的活性来降低PGE2的生成，从而起到缓解AngII诱导的心肌肥大的作用。（3）我们同时检测了丁酸在DOCA/salt诱导的大鼠盐敏感高血压中的作用。虽然DOCA/salt诱导的盐敏感高血压中RAS被高盐抑制，但是我们的研究发现丁酸同样能有效降低DOCA/salt诱导的高血压（对照组血压102 ± 2 mmHg, DOCA/salt诱导组血压153 ± 4 mmHg，DOCA/salt+NaBu组血压 136 ± 1 mmHg），同时抑制DOCA/salt诱导的肾脏损伤，而且这一作用是通过抑制MR/SGK1信号通路实现的。（4）我们同时利用短链脂肪酸产生菌Bifidobacterium治疗AngII诱导的高血压和DOCA/salt诱导的高血压。我们的结果发现，口服的Bifidobacterium在两种大鼠高血压模型中均具有降低血压的作用。目前以上的研究成果已发表了2篇SCI论文，1篇论文正在修回的阶段，3篇会议论文，1个专利在实审阶段。我们的研究为短链脂肪酸在高血压治疗中的作用提供了详实的数据支持，为高血压的预防和治疗提供了新的试点。