基于类方疗效及其体内成分大数据分析的关黄柏滋肾阴降相火功效物质基础研究

Prescription is drug for disease in clinic, and Chinese herbal medicine is raw materials made for prescription, and the active ingredient in TCM prescription should be effective state components under in vivo treatment. Classified prescriptions have the common law and personality differences in vivo expression effective components. With the big data technology comes from internet, it can mine in vivo markedly relationship between therapeutic effects and effective components in the treatment process. The cortex phellodendri amurensis (Guanhuangbai) is genuine regional drug that huangbai play efficacy of nourishing ShenYin and falling XiangHuo. The unclear material basis affected the quality control and efficacy advantages of Guanhuangbai. Therefore, this project is taken Guanhuangbai and its classified prescriptions (Ziyin Wan, Dabuyin Wan, Zhibaidihuang Wan) as the research object, to investigating the changes of syndrome signs elements, syndrome biomarkers, neuroendocrine and the immune system, ingredients in vivo and pharmacokinetic parameters of Guanhuangbai and its classified prescriptions protects against ShenYin and falling XiangHuo. The use of big data technologies, it mines the connection relation between composition in vivo and pharmacokinetic parameters of Guanhuangbai and each index of therapeutic effects. Eventually clarifying the efficacy material basis of Guanhuangbai nourishing ShenYin and falling XiangHuo, it provides the basis for the quality control of Guanhuangbai and innovative drug design.

方剂是中医临床治疗疾病的药物，中药饮片是制成方剂的原料，中药有效成分应该是方剂对证治疗有效状态下的体内显效成分。类方蕴含着方剂随证衍变而表达体内显效成分的共性规律和个性差异，借助源于互联网的大数据技术能够从类方对证治疗过程中挖掘体内成分与治疗效应的关联关系。关黄柏是黄柏发挥滋肾阴降相火功效的道地药材，其药效物质基础不清影响了关黄柏的质量控制和优势疗效的发挥。本课题以关黄柏及相关滋肾降火类方（滋肾丸、大补阴丸、知柏地黄丸）为研究对象，以临床肾阴虚火旺证生物标记物为指标桥接动物模型，分析关黄柏及此类方分别在治疗肾阴虚火旺证的过程中，方剂配伍、证候体征要素、证候生物标记物、神经内分泌和免疫系统指标、中药体内成分和药动学参数等所发生的变化，利用大数据技术，挖掘类方治疗效应各指标与关黄柏体内成分的关联关系，从中发现关黄柏滋肾阴降相火功效的物质基础，为关黄柏专属性质量控制方法及创新药物设计提供依据。

中药药效成分不明是限制中药质量控制的关键。而中药多成分多靶点的复杂性是目前药效成分无法明确的主要原因。这种多维度的复杂数据关系与大数据技术领域所应用对象特点相符合。因此本次实验通过大数据的技术和理念分析关黄柏在经典方剂大补阴丸、知柏地黄丸和滋肾丸治疗肾阴虚火旺证有效状态下的血中共性表达成分与肾阴虚火旺证的临床体征要素、生化指标以及代谢生物标志物之间的关系，发现关黄柏在治疗肾阴虚火旺经典方剂中发挥清虚热降相火的功效成分，为关黄柏在方证对应下的药效物质基础发现和药材质量控制提供依据。. 本实验首先展开了临床肾阴虚火旺证特点的研究，利用大数据分析中的非负矩阵分解(NMF)算法，对67名肾阴虚火旺患者通过调查问卷、中医诊断、生化指标检测所得多维信息进行了主题特征分析，最终发现了肾阴虚火旺的临床主题特征为腰膝酸软、盗汗、头胀目胀、困倦乏力、心烦焦虑、口燥咽干。并通过Apriori关联分析算法发现了与肾阴虚火旺临床主题特征高度相关的23个血液代谢产物，作为肾阴虚火旺的生物标志物。.在此基础上利用临床主题特征的分布系数对动物实验的多项指标设置权重，建立阴虚火旺证综合的多维评价体系，不仅优化肾阴虚火旺模型，确定了甲状腺激素联合利血平配以单倍量干姜为最优造模方法，而且对类方进行了多维综合评价，发现知柏地黄丸、大补阴丸和滋肾丸对肾阴虚火旺均有综合疗效。.在方剂有效前提下本实验对关黄柏及其类方进行了体内显效成分分析。结果发现了26个源于关黄柏的血中移行成分，并对中行为良好的小檗碱、黄柏碱、木兰碱、巴马汀、四氢巴马汀、黄柏酮进行了药动学研究。同时在大鼠模型中发现了与临床23个标志物与相同的10个生物标志物。将这10个标志物在各类方治疗组中的变化与各自体内黄柏成分变化进行皮尔逊相关性分析，发现了关黄柏的滋肾阴降相火的药效物质基础为木兰碱、黄柏碱、黄柏酮。为关黄柏在方证对应下的药效物质基础发现和药材质量控制提供依据。