骨钙素通过mTORC1调控阿尔茨海默病中的自噬异常

Alzheimer's disease (AD) and osteoporosis are the most common age-related diseases. Our previous works pointed to a deep correlation between bone homeostasis and central nervous system. Bone is now widely accepted as an endocrine organ, however, the precise mechanism for the modulatory effect of bone on AD is still rarely reported. Autophagy dysfunction is a main pathophysiological abnormality in AD. Osteoblast-derived osteocalcin (OCN) has diverse effects on whole body metabolism, such as the regulation of energy metabolism and gonadal function, and is also involved in regulating the function of the central nervous system，while mTORC1 signaling plays a vital role in regulating autophagy and the progression of AD. With the use of OCN deficient and transgenic AD mouse models, we are able to investigate the roles of OCN/mTORC1 signaling pathway in AD, and explore its mechanism in frontal lobe, hippocampus, neurons and bone. This project may help to expand the scope of skeleton physiology, shed light on the novel ways in modulating neurodegenerative diseases by manipulating skeleton, and narrow down the intervention targets. It will definitely provide solid evidence and rational to develop brand-new therapeutic agents for AD.

阿尔茨海默病和骨质疏松是最常见的老年疾病。骨代谢和中枢神经系统有密切联系。寻找来自于骨并能调节神经系统，尤其是神经变性疾病进展的分子和/或信号通路是目前最前沿的研究核心。自噬功能异常是阿尔茨海默病发病过程中的一个重要改变。成骨细胞来源的骨钙素（osteocalcin，OCN）对全身各脏器都有广泛作用，如参与能量代谢和生殖功能的调节，同时可能还参与记忆认知功能的调控。mTORC1信号是调节自噬的一个重要通路，在阿尔茨海默病发生发展中起重要调控作用。本课题将利用成骨细胞特异性OCN敲除小鼠和阿尔茨海默病转基因小鼠模型，在额叶，海马神经元和骨组织几个层面，全面研究OCN通过mTORC1信号途径调节自噬功能，从而调控阿尔茨海默病发病过程的具体分子机制。本研究将扩大骨生理学的内涵，为探讨以骨骼调控老年性神经变性疾病提供新的思路，为寻找阿尔茨海默病新的治疗靶标和研发新型治疗药物提供坚实的理论依据。

本研究旨在探索骨钙素（osteocalcin, OCN）通过mTORC1信号途径调节阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）小鼠认知功能的作用及机制，为以骨骼调控老年性神经变性疾病提供新的思路。鉴于AD模型小鼠的繁育需要一定时间，我们前期首先探索了OCN对帕金森病（Parkinson’s disease, PD）大鼠运动功能的调控作用及机制。我们通过6-OHDA立体定位注射在纹状体或前脑内侧束（medial forebrain bundle, MFB）构建PD大鼠模型，体内实验发现外周及中枢注射OCN均可显著改善PD大鼠的运动功能障碍、减轻黑质纹状体多巴胺能神经元的丢失以及抑制PD大鼠胶质细胞的过度增殖；体外实验发现OCN可通过AKT/GSK通路减轻6-OHDA造成的PC12细胞损伤，并在体内进行了验证。后期我们采用7月龄APP/PS1双转基因雄性小鼠作为AD模型小鼠，腹腔注射OCN 4周发现其不仅可改善AD小鼠的焦虑样行为及空间学习障碍，还可减少海马和皮质的淀粉纤维状斑块沉积以及海马胶质细胞的过度增殖。OCN在体外可通过AKT/mTOR通路减轻老化Aβ1-42造成的PC12细胞损伤。本研究揭示了骨钙素在帕金森病和阿尔茨海默病中的保护作用及机制，将进一步扩大骨生理学的内涵，为探讨以骨骼调控神经退行性疾病提供新的思路，为帕金森病和阿尔茨海默病的防治和药物研发提供新的靶点。