病理性疼痛调节的新靶点-脊髓背角星形胶质细胞糖皮质激素受体

脊髓背角星形胶质细胞激活是病理性疼痛发生和维持的关键因素。糖皮质激素受体（GR）参与了痛觉信息的传导，并存在于脊髓背角星形胶质细胞，但糖皮质激素（GC）是否可以通过受体机制调节脊髓背角星形胶质细胞的活性，转而参与脊髓水平痛觉信息的调制有待研究。本申请拟在已有研究的基础上，采用慢性坐骨神经痛模型和前列腺素E2（PGE2）诱导的反应性星形胶质细胞模型，结合在体和离体研究，综合应用行为学、形态学、分子生物学及电生理学方法，观察外周神经损伤后大鼠行为学变化、脊髓背角星形胶质细胞活性与GR表达变化的关系；以星形胶质细胞激活为切入点，从不同角度探讨GC对星形胶质细胞活性的调制作用及其机理；最后求证，GC是否通过调节星形胶质细胞活性而间接影响脊髓背角神经元的兴奋性。该研究为病理性疼痛的机理研究提供新的思路，为以星形胶质细胞为靶点开发新型镇痛药提供了理论基础。

脊髓背角星形胶质细胞激活是病理性疼痛发生和维持的关键因素。糖皮质激素（GC）是否通过改变脊髓背角星形胶质细胞活性，转而参与脊髓水平痛觉信息的调制有待研究。本研究采用坐骨神经慢性压迫损伤(CCI)模型和培养脊髓背角星形胶质细胞，观察脊髓背角糖皮质激素受体（GR）在神经性疼痛中的作用；探讨GC对星形胶质细胞活性的调制作用及其机理；最后求证GC是否影响脊髓背角感觉神经元的兴奋性。　.研究发现：CCI导致脊髓背角 GR 表达增加，鞘内给予 GR 拮抗剂 RU38486 可明显减轻 CCI 所致的神经痛；培养的脊髓背角星形胶质细胞均表达GR，皮质酮（CORT）孵育30 min 对脊髓背角星形胶质细胞GR 、GFAP表达无影响，但孵育3 h可促进GR表达、降低GFAP表达；CORT孵育30 min可通过糖皮质激素膜受体激活细胞内蛋白激酶C快速增高脊髓背角星形胶质细胞[Ca2+]i，并促进谷氨酸释放，而CORT孵育3 h 则对星形胶质细胞[Ca2+]i及谷氨酸释放无显著影响；CORT可快速增高脊髓背角神经元[Ca2+]i。.研究结果表明：脊髓背角GR表达促进了CCI所致的慢性神经痛; CORT通过非基因组途径快速增高脊髓背角星形胶质细胞[Ca2+]i及谷氨酸释放而增强其活性，而通过经典的基因组作用途径降低星形胶质细胞GFAP表达而抑制其活性；CORT可快速提高脊髓背角感觉神经元的兴奋性。该研究可为病理性疼痛的机理研究提供新的思路，同时也为以星型胶质细胞上GR为靶点，开发新型镇痛药提供必须的理论基础。