下丘脑LanCL1蛋白及氧化应激在高脂饮食诱导肥胖发生中的作用及机理研究

Recently, the popularity and over ingestion of high-heat diet results in soaring incidence of obesity. Its pathological mechanism researches and clinical treatments, however, progress slowly. LanCL1 is an essential antioxidant enzyme of neuronal oxidative defense. We have detected reduced LanCL1 expression and the presence of oxidative stress in the hypothalamus of mice supplied with high fat diet. Therefore, this study will use LanCL1 hypothalamic knockout/knockin mice as the models and induce obesity with high fat diet, to explore the role of hypothalamic LanCL1 expression and oxidative stress in obesity progress, and to identify its relation with hypothalamic neuroinflammation. Additionally, we have found that PGC-1α and its binding transcription factors FOXO3α and NFE2L1 might participate in the transcriptional regulation of LanCL1. Thus, this study will also further investigate the transcriptional regulation mechanism of LanCL1 in vitro and in vivo, and study whether the increased palmitic acid in the blood induced by high fat diet will inhibit hypothalamic PGC-1α expression to further reduce LanCL1 transcription and cause hypothalamic oxidative stress and obesity progress. Our efforts are anticipated to improve the mechanism of hypothalamic oxidative stress and obesity progress induced by high fat diet to provide new directions and targets for its prevention and treatment.

近年，高热饮食的普及和过度摄取导致肥胖发生率急速攀升,但有关其病理机制研究和临床治疗却进展缓慢。LanCL1蛋白是神经元氧化防御必需的蛋白酶。前期，我们发现高脂饮食会导致小鼠下丘脑LanCL1表达下调，及氧化应激发生。因此，本研究拟以LanCL1下丘脑特异性敲除和敲入小鼠为模型，利用高脂饮食诱导肥胖的发生，深入探究下丘脑LanCL1的表达及氧化应激在肥胖发生中的作用，明确其与下丘脑神经炎症的关系。此外，前期我们还发现PGC-1α及其结合转录因子FOXO3α和NFE2L1可能参与了LanCL1的转录调控。故而本研究还将在体内外进一步明确LanCL1的转录调控机制，并探究高脂饮食诱导的血液棕榈酸含量增加是否通过抑制下丘脑PGC-1α的表达，进而抑制LanCL1的转录并导致下丘脑氧化应激和肥胖的发生，以期完善高脂饮食诱导下丘脑氧化应激及肥胖发生的理论机制，给食源性肥胖防治提供新的方向与靶点。

近年，高热饮食的普及和过度摄取导致肥胖发生率急速攀升，下丘脑炎症与功能紊乱是肥胖发生的重要原因。氧化应激被报道与肥胖的病理进程密切关联，但氧化应激与下丘脑功能紊乱之间的关系和机制研究却不够清晰。LanCL1蛋白是神经元氧化防御必需的蛋白酶。前期，我们发现高脂饮食会诱导小鼠下丘脑LanCL1表达下调，及氧化应激发生。因此，本研究旨在以LanCL1下丘脑特异性敲除和敲入小鼠为模型，利用高脂饮食诱导肥胖的发生，来明确下丘脑LanCL1的表达及氧化应激在肥胖发生中的作用，并探究它们与下丘脑神经炎症之间的关系以及LanCL1响应高脂饮食诱导下下丘脑氧化还原平衡的转录调控机制。通过研究我们发现，当下丘脑特异性缺失LanCL1后，小鼠会在高脂饮食诱导下更容易发生肥胖，并出现更明显的下丘脑氧化损伤、神经炎症及神经元的丢失，而在下丘脑中特异性高表达LanCL1后则能显著缓解高脂饮食诱导下小鼠体重、血糖、肝脏脂肪酸累积的增加，并减轻下丘脑的氧化应激与神经炎症。此外，结合体内外试验，我们发现转录调控因子SP1是LanCL1的正向调控因子，并且SP1的表达对于LanCL1相应细胞活性氧（Reactive oxygen species, ROS）是必须的。而且，在高脂饮食诱导的肥胖状态下，SP1-LanCL1轴对游离脂肪酸的响应可能是通过PGC-1α来介导的。我们的研究鉴定了一种在维持下丘脑氧化还原平衡中关键的作用机制，加深了对高脂饮食诱导下下丘脑功能紊乱和损伤的理解，为高脂饮食诱导的肥胖治疗提供了可能的靶点。