成人急性淋巴细胞白血病逃逸机体免疫系统杀伤的机制研究

成人急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）预后差。作为机体免疫系统第一道重要防线，NK细胞对ALL白血病细胞杀伤作用极为低下是造成ALL难治/复发的原因之一。杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer cell immnoglobulin-like receptor，KIR）家族是NK细胞表面重要调节性受体。本项目是在我们课题组发现抑制性KIR基因去甲基化抑制NK细胞杀伤功能基础上，以正常人和成人ALL患者为研究对象，从遗传学和表观遗传学角度，分析NK细胞抑制性KIR的基因型、表型及启动子甲基化状态与疾病的关系，探讨白血病细胞对宿主NK细胞可能的作用，解释在病理状态下NK细胞功能变化的原因，并从主动调控NK细胞抑制性KIR启动子甲基化及基因表达的角度尝试逆转NK细胞的功能异常，以期为调控KIR甲基化增强NK细胞功能、改善ALL预后奠定理论基础。

急性白血病细胞在体内通过多种途径造成免疫逃逸，这是白血病发病及难治复发的根本原因之一。本研究旨在探索逆转急性白血病细胞免疫逃逸的方法，着重研究肿瘤细胞及免疫细胞功能变化与基因甲基化及基因表达间的关系，以期通过调控基因甲基化，增强免疫细胞功能，为改善急性白血病预后奠定理论基础。研究成果主要包含以下三个方面：（1）去甲基药物处理NK细胞后，NK细胞表面KIR3DL1受体表达水平上调，从而抑制NK细胞杀伤活性。（2）去甲基化治疗能够上调肿瘤细胞表面PVR受体表达水平，从而提高原本对NK细胞不敏感的肿瘤细胞系对NK细胞杀伤作用的敏感性。（3）低剂量去甲基化药物可快速诱导EL4细胞表面CD80表达，CD80阳性细胞可以在小鼠体内诱导CTL细胞，CD80高表达的EL4细胞在小鼠体内成瘤能力明显减弱。本研究进一步探讨去甲基化药物治疗急性白血病的机理，为进一步扩大去甲基化药物在临床的应用，改善白血病患者预后奠定了理论基础。