智障模型小鼠中树突棘可塑性的在体研究

智障和孤独症是严重的神经发育障碍性疾病，由一系列的遗传和环境因素造成。这些因素如何导致神经回路缺陷，并损害学习能力是一个尚未解决的重要问题。为解决这个问题，本研究将使用双光子成像技术检测脆性X综合征和雷特综合征动物模型中树突棘的可塑性。树突棘是大脑中大部分兴奋性突触的突触后位点；异常的树突棘可塑性在神经回路的畸变发育和学习能力缺陷中起着重要作用。我们对感觉皮层的初步观察表明，疾病模型小鼠树突棘形成和消失的速率明显比正常对照组高。本课题将进一步研究智障动物大脑皮层在发育的不同阶段树突棘可塑性的变化，以明确智障的发病机理和发病的关键期；我们还将研究模型动物中学习相关的树突棘可塑性是否存在反常变化；接着使用药物治疗并检测在突变小鼠中，树突棘的动态变化是否会回归到正常水平。我们的研究将揭示智障疾病小鼠模型中畸变的树突棘可塑性是如何影响神经发育、进而引发智力下降，并为相关药物的开发提供新的理论依据。

智障和孤独症是严重的神经发育障碍性疾病，由一系列的遗传和环境因素造成。这些因素如何导致神经回路缺陷，并损害学习能力是一个尚未解决的重要问题。为解决这个问题，本研究使用双光子成像技术检测脆性X综合征动物模型中树突棘的可塑性。树突棘是大脑中大部分兴奋性突触的突触后位点；异常的树突棘可塑性在神经回路的畸变发育和学习能力缺陷中起着重要作用。通过对小鼠大脑运动皮层第V层锥体神经元的树突棘成像，我们发现：1）Fmr1 KO小鼠（FXS模型动物）树突棘的形成率和消失率较野生型（WT）对照小鼠高。2）FXS小鼠的树突棘可塑性对运动训练较不敏感。在WT对照小鼠中，常规运动训练（每天20次）可以改善动物的运动成绩，诱导更多的树突棘形成率和稳定的新树突棘比例（前两天形成的，且第7天依然存在的新树突棘）。而在FXS小鼠中，常规训练既不改善运动成绩也不改变树突棘可塑性。然而，高强度训练（每天40次）可以增加运动成绩和树突棘形成率及稳定的新树突棘比例。以前有报道称，运动训练不仅诱导新树突棘形成而且诱导早期形成树突棘的消失。在我们当前的工作中，常规训练可以诱导WT对照小鼠较多的树突棘消失率，但对FXS小鼠没有影响。而高强度的运动训练则可以诱导FXS小鼠较多的树突棘消失率。3）药物mGluR5拮抗剂MPEP可以改善行为学成绩并纠正反常的树突棘可塑性。总结起来，我们的结果表明，FXS小鼠的树突棘形成率和消失率较高，且对运动训练较不敏感，这或许可以解释FXS小鼠和智障病人学习能力差、智力低下的表现。然而，高强度的运动训练可以改善动物的行为学表现，并增加与之相关的树突棘的形成和维持，这就表明反复刺激可能改善FXS小鼠和智障病人的症状。我们的结果为脆性X综合征和智障的治疗提供了可能的手段：反复刺激和药物mGluR5拮抗剂MPEP。