髓性细胞中TGF-β信号作为关键节点调控炎性相关肠肿瘤发生、发展的研究

慢性、不可控性的肠道炎症与大肠肿瘤的发生密切关联。髓性细胞作为重要免疫细胞群，参与肠道粘膜炎症损伤、修复和肠道肿瘤的发生发展。目前,调控髓性细胞参与炎症和炎性肠肿瘤的疾病进程的信号通路和分子机制，仍不清楚。..本研究利用髓性细胞（巨噬细胞和中性粒细胞）中特异性敲除TGF-β受体II鼠，结合炎症相关的肠肿瘤模型和APCmin突变自发肠肿瘤模型，目标于在整体水平上揭示TGF-β信号是否调控髓性细胞，影响肠上皮细胞转化、肿瘤的发生和发展；分析炎症和肿瘤微环境条件下，髓性细胞中TGF-β信号存在和缺陷对相关细胞特定基因、细胞因子表达格局的影响，以及对肠上皮细胞细胞增殖、凋亡等的调节效应；从而认识TGF-β信号调控髓性细胞功能的分子机制。 本研究将为阐明免疫细胞调控炎性大肠肿瘤发生、发展的细胞学机制、肿瘤和间质细胞相互作用的信号通路基础，提出新认识和实验依据。

髓性细胞在维持肠道稳定和调节肠道炎症和肠肿瘤的发展中起着重要的作用。但是，髓性细胞发挥作用的信号通路机制还不是很清楚。我们的研究证明，肠道髓性细胞的TGF-β信号在肠炎相关肠癌发展中起着重要作用。在化学药物诱导的肠炎相关肠癌的动物模型中，与对照小鼠相比，髓性TGF-β受体II(Tgfbr2) 敲除小鼠肿瘤的数目和大小均减少，并且在肠癌中发挥重要功能的炎症因子IL-6和TNF-α的表达也有所下降。此外，在肠炎诱导的肠癌模型早期，与对照小鼠相比，Tgfbr2敲除小鼠肠道中调节性T细胞（Treg）比率增高。进一步研究表明，在模型后期，髓性Tgfbr2信号缺失导致肠癌组织中巨噬细胞减少，p-stat3，PCNA和Cyclin D1表达下降。机制研究证明，TGF-β信号增强巨噬细胞迁移能力的作用，有一部分是通过调节巨噬细胞CCR2的表达。我们的研究揭示，髓性TGF-β信号是炎症肠肿瘤发生和发展的关键节点；在机制上涉及调控肠道炎症和肿瘤发生相关细胞因子的表达。