胰腺癌靶向转移机制新解析：癌干细胞靶向迁移及SDF-1/CXCR4通路的关键作用

癌细胞靶向性转移是胰腺癌难治并进而导致死亡的根本原因，机制尚不清楚。肿瘤干细胞理论认为：肿瘤干细胞是侵袭转移的根源所在，肿瘤转移灶的形成必须由一定数量的"肿瘤干细胞"驱使。目前研究表明，转移灶的形成需要肿瘤干细胞与合适的微环境，而趋化因子及其受体与肿瘤干细胞-微环境间相互作用密切相关。有研究发现，SDF-1/CXCR4信号通路在胰腺癌器官靶向性转移中起着关键性作用。基于此，我们推测胰腺癌干细胞与肿瘤靶向转移之间存在必然联系，CXCR4可能参与了胰腺癌干细胞靶向迁移的过程。本研究拟应用流式细胞技术分选CXCR4阳性或阴性表达的胰腺癌干细胞，结合细胞实验和胰腺癌肝转移动物模型，探讨SDF-1/CXCR4通路在胰腺癌干细胞迁移中的作用。本项目可为探讨胰腺癌靶向转移机制提供新线索，研究内容国内外尚未见报道。

SDF-1/CXCR4信号通路在肿瘤干细胞中的侵袭转移作用已有文章发表，在我们前期的研究中发现BMI-1在肿瘤中包括胰腺癌的侵袭转移中也起重要作用，但是其在胰腺癌干细胞中的作用仍未知，因此我们将研究的信号分子CXCR4改为了BMI-1。侵袭转移是导致胰腺癌患者难治及死亡的主要原因，肿瘤干细胞理论认为干细胞的存在是肿瘤侵袭转移的关键原因。本实验首先应用免疫组化发现CD133和BMI-1的表达上调与胰腺癌患者的侵袭转移及生存期有关，并发现两者在胰腺癌临床标本中表达相关。然后在胰腺癌细胞系中发现CD133和BMI-1的表达在吉西他滨作用后同步增加，而BMI-1在CD133+的胰腺癌细胞中表达增加。我们用磁珠分选法成功分选并鉴定了CD133+的胰腺癌干细胞样细胞的干性后，发现CD133+的胰腺癌干细胞样细胞的侵袭能力增强，而且下调BMI-1表达后其侵袭能力显著下降。最后通过一些列试验证明了BMI-1是通过调节PTEN-AKT-mTOR信号路来调节CD133+的胰腺癌干细胞样细胞的侵袭能力。因此BMI-1可能作为治疗胰腺癌侵袭转移的一个新靶点。