NRF1调控能量代谢促进乳腺癌肿瘤转移的机制研究

Abnormal energy metabolism is an important feature of tumor cells. Solid tumors are composed of cell subpopulations with different metabolic phenotypes, which is called metabolic heterogeneity. Metabolic plasticity has been increasingly thought to be a determinant of tumor growth and metastasis. However, the regulation mechanism and regulatory factors of tumor metabolic plasticity remain unclear. In this study, we found that nuclear respiratory factor 1 (NRF1) promotes mitochondrial production and oxidative phosphorylation of breast cancer cells, and further enhances anoikis resistance, promotes cell migration, EMT, and tumor metastasis, However, the molecular mechanism of tumor metabolism shift regulated by NRF1 remains unclear. In future, we will intend to study the effects of NRF1 on the energy metabolism of breast cancer cells through molecular cell biology and bioinformatics, and identify the disturbing signaling pathway and downstream target genes, and clarify the key role of NRF1 in tumor energy metabolism. This is important for personalized treatments based on energy metabolism heterogeneity.

能量代谢异常是肿瘤细胞的重要特征之一，实体肿瘤由不同代谢表型的细胞亚群构成而具有代谢异质性，肿瘤细胞灵活调节自身代谢方式是导致肿瘤生长和转移的决定因素。然而肿瘤代谢可塑性的调控机理及调节因子仍未清楚。在这项研究中，我们发现核呼吸因子1（NRF1）可以促进乳腺癌肿瘤细胞内线粒体生成和氧化磷酸化，并进一步增强细胞失巢凋亡抗性、促进细胞迁移、EMT、肿瘤转移，然而关于NRF1调节肿瘤代谢方式转变的分子机制仍不清楚。本项目拟通过分子细胞生物学手段与生物信息学系统研究NRF1对乳腺癌细胞能量代谢的影响，同时识别NRF1扰动的信号通路和下游靶基因，明确NRF1对肿瘤能量代谢的关键调节作用，对于靶向肿瘤代谢的个体化治疗具有重要意义。

核呼吸因子 1 (NRF1) 是参与线粒体生物合成和能量代谢的重要调节因子。然而，NRF1在失巢凋亡和上皮间质转化（EMT）中的具体机制尚不清楚。我们检测了 NRF1 对线粒体的影响，并通过转录组测序确定了具体机制，并探讨了 NRF1、失巢凋亡和 EMT 之间的关系。我们发现NRF1过 表达导致线粒体氧化磷酸化 (OXPHOS) 和 ATP 生成增加。同时， OXPHOS 会产生大量的 ROS。此外，NRF1 上调 ROS 清除酶的表达，使肿瘤细胞保持低 ROS 水平并促进失巢凋亡抗性和 EMT。我们还发现 NRF1 在乳腺癌细胞中将外源性 ROS 维持在较低水平。我们的研究提供了 NRF1 在乳腺癌中功能的机制探索，表明 NRF1 可以作为乳腺癌治疗的治疗靶点。