醛固酮敏感性远端肾小管相关基因变异在年轻高血压患者危险分层与预后评估中的作用研究

In recent years, the onset age of hypertension has becoming increasingly earlier. The characteristics of early-onset hypertension contained: low rate of awareness and control, severe target organ damages, and heavy burdens of family and society. But now the effective risk stratification and prognostic evaluation are lacking. In the pathological mechanism, the aldosterone-sensitive distal nephron (ASDN) associated genes play an important role in regulating water and salt balance and blood pressure level. In present study, we will sequence nine ASDN associated genes in our 700 early-onset hypertensive patients whose baseline and follow-up data have already been collected. 1) We will analyze the genotype-phenotype correlation and the relationship between gene variations and prognosis, to establish a prognosis evaluation model combined gene variation factors with traditional risk factors. 2) We will identify the rates of 5 types of ASDN associated monogenic hypertension in early-onset hypertension patients, and analyze their clinical features and targeted therapy effects, to provide evidences for the precise diagnosis and treatment. 3) We are aiming to establish a reference database for Chinese monogenic hypertensive patients, annotate the association of gene rare variations and monogenic hypertension, and set up a precise diagnosing system for Chinese patients, to lay the foundation for early diagnosis and risk stratification of monogenic hypertension.

近年来，高血压呈日益低龄化趋势。年轻高血压还具有：知晓率及控制率低、靶器官损伤重、家庭及社会负担沉重等特征，但目前尚缺乏有效的危险分层和预后评估手段。在致病机制上，醛固酮敏感性远端肾小管相关基因对水盐平衡、血压水平具有重要的调控作用。本研究拟利用我们已经收集、基线及随访资料齐全的700例年轻高血压患者，对9个醛固酮敏感性远端肾小管相关基因进行二代测序：1）分析基因型与高血压预后的相关性，基于临床资料库与基因数据库对比研究，建立融合基因变异与传统危险因素相结合的年轻高血压预后评估模型；2）明确5种相关单基因高血压疾病在年轻高血压患者中的患病比率，总结其临床特征及靶向治疗效果，为单基因高血压精准诊疗提供循证依据；3）建立国人单基因高血压基因变异参比数据库，对罕见变异与单基因高血压关系进行注释，建立一套适合中国患者的精准诊断体系，为单基因高血压的早期诊断、危险分层奠定基础。

高血压呈日益低龄化趋势，除了患病率不断升高，年轻高血压还具有：知晓率及控制率低、靶器官损伤重、家庭及社会负担沉重等特征，但目前尚缺乏有效的危险分层和预后评估手段。本研究对已经收集、基线及随访资料齐全的700例中国医学科学院阜外医院高血压中心的住院年轻高血压患者，进行醛固酮敏感性远端肾小管相关基因的二代测序。本研究对单基因高血压致病基因相关变异与年轻高血压临床表型及预后进行了相关性分析，我们发现：年轻高血压人群中KCNJ5、CYP17A1、CYP11B1等基因的罕见变异携带者盐皮质激素分泌增多，且有更重的临床表现，这是年轻高血压患者基因组水平的预后危险因素。同时，我们也对高血压传统危险因素进行了更深入的研究，例如，年轻高血压患者中非杓型血压患者心肾靶器官损伤更加严重，夜间血压下降率与左心室肥厚程度及尿微量白蛋白肌酐比独立相关，是发生左心室肥厚的显著影响因素。我们的研究显示，中国12~17岁青少年高血压患病率约为5.9%，研究进一步明确了中国青少年高血压的患病危险因素，确定了男性、父母高血压病史、静息心率和超重/肥胖为独立的高血压发病危险因素。我们的研究在基因组水平危险因素、传统危险因素均进行了深入发掘，为进一步建立年轻高血压预后评估模型提供了坚实基础。我们对目前已明确的单基因高血压的致病基因进行了测序，研究了他们在年轻高血压人群中的患病率，以Liddle综合征为例，在本队列中，Liddle综合征占年轻高血压人群的0.91%，如果我们关注发病年龄更低、以及合并低钾血症的年轻高血压患者，可以发现Liddle综合征在其中占比更高，例如：发病年龄≤30岁且合并低钾血症的高血压患者中，Liddle综合征占比可升至6.17%。本研究对Liddle综合征、先天性肾上腺皮质增生进行了临床表型规律的总结和整理，并评估了他们的靶向治疗效果。我们还整理并提出了本队列的单基因高血压致病基因突变谱，并分析了其临床特征，为建立一套适用于国人的单基因高血压的精准诊断体系提供了研究基础。