肝癌介入栓塞治疗后缺氧导致肝纤维化加重的作用机制及其干预策略

肝癌是严重危害人类健康的最常见恶性肿瘤之一，近70%患者就诊时已晚，失去了手术机会。目前，介入栓塞治疗被公认为是不能手术切除肝癌的首选方法，近期疗效较好。但反复介入栓塞后，大部分伴有肝硬化的肝癌患者出现肝纤维化程度进行性加重，严重影响了肝癌介入栓塞治疗的远期疗效及患者生存期。以往研究认为，栓塞所致的组织缺氧是加重肝纤维化最重要的因素之一，但具体的作用机制尚不明确，同时缺乏有效的防治手段。本项目拟利用体外细胞及体内大鼠肝纤维化模型，系统观察肝癌介入治疗后缺氧导致肝纤维化加重的细胞和分子机制，明确该病理过程中的关键作用分子，并借助抗体、拮抗肽或小分子抑制剂初步设计相应的干预治疗策略，并在动物模型中初步评价防治效果。本项目的开展对于深入理解肝癌介入栓塞治疗后并发症发生的作用机制，指导介入治疗在肝癌患者中的准确应用，提高疗效，改善患者的生存质量具有重要的临床意义。

肝癌是全世界常见的疾病，其具有极高的发病率及死亡率，严重影响患者的身体健康及生活质量。目前，入栓塞治疗因其创伤小、适应症相对广泛、疗效肯定等优点，成为了无手术机会肝癌患者应用最广泛也是最有效的治疗方法之一。但是前期大量的临床实践及实验室研究发现，肝癌患者经过多次介入栓塞治疗后原有肝纤维化程度较前加重。究其原因，最为普遍的观点是介入栓塞治疗过程中造成的肝脏组织缺氧所引起。但是这一观点尚未得到有效的实验证明。本项目实施期间，建立了大鼠肝动脉结扎模型以模拟介入栓塞治疗过程中肝脏缺氧环境。在此模型基础上，利用免疫组化等试验技术从活体层面探讨并发现了HIF-1α及其下游靶分子VEGF在缺氧加重肝纤维化过程中可能发挥了重要作用。另外在体外利用缺氧培养的肝细胞及肝星状细胞并通过基因干涉技术，发现了缺氧过程中HIF-1α通过调节肝细胞中VEGF的合成及分泌从而活化肝星状细胞，最终参与肝纤维化的调控机制。另外外还发现了缺氧能够直接活化肝星状细胞，但其具体机制尚待进一步研究。最后利用HIF-1α及VEGF特异的小分子拮抗剂研究了分别拮抗这两种分子对肝纤维化发展的影响，结果显示拮抗HIF-1α及VEGF分子能够减轻缺氧后肝纤维化的程度。本项目的的完成，进一步证实了缺氧在加重肝纤维化中的作用；并阐明了缺氧加重肝纤维化的部分分子机制；为今后建立减少肝癌介入栓塞治疗并发症的策略提供了实验数据及理论基础。